İNSİDANS

Kolorektal kanser en sık görülen 3. kanser türüdür. Dünyada her yıl 1 milyondan fazla kişiye kolorektal kanser tanısı konulmakta ve bunların %50'sinden fazlasında hastalık, metastaz ile seyretmektedir[1]. Kolorektal kanser Avrupa'da 2. sıklıkta görülen kanser türüdür (%13.2). Avrupa'da yılda 212,000 kişi kolorektal kanser sebebiyle hayatını kaybetmektedir[1]. Kolorektal kanserlerin yaklaşık 1/3'ü rektum kanseridir. Amerika Birleşik Devletleri'nde her yıl 41,000 kişi rektum kanseri tanısı almaktadır[2].  Sağlık Bakanlığı'nın 2006 yılında yayınladığı kanser istatistiklerine göre ülkemizde rektum kanseri insidansı tüm kanserler arasında erkeklerde 8. ve kadınlarda 10. sıradadır (www.kanser.gov.tr).  Şekil 1 Şekil 2

KLİNİK BELİRTİLER

Semptomatik olan hastaların çoğunda dışkılama alışkanlılarında değişiklik, hematokezya, rektal dolgunluk hissi veya karın ağrısı vardır [3,4] Tablo 1 . Karın ağrısının nedeni kısmi tıkanma ya da peritona yayılım olabilir. Rektum kanserinin pelvik taban kaslarını tutarak tenesmusa yol açabileceği unutulmamalıdır. Ender olarak lokal ileri rektum kanserleri siyatik siniri ya da obturatuvar siniri tutarak nöropatik ağrı sendromuna neden olabilirler [5]. Dışkılama sırasında ağrı distal rektum kanserlerinde görülebilen bir belirtidir. Şiddetli anal ağrı olan olgularda rektum tümörü anal sfinkterleri invaze etmiş olabilir ve çok duyarlı olan anal mukoza ağrıya yol açabilir. Diğer olası semptomlar arasında abdominal distansiyon, bulantı, kusma, kilo kaybı ve düşkünlük sayılabilir. Hastaların önemli bir kısmının asemptomatik olduğu göz önünde bulundurulmalıdır.
Kolorektal kanser tanısı konan hastaların yaklaşık %20'si tanı anında uzak metastaz yapmış durumdadır [3].

YAYILIM

Rektum kanserleri, lenfatik, hematojen, komşuluk ve transperitoneal yollarla yayılır. En sık görülen metastaz bölgeleri, bölgesel lenf nodları, karaciğer, akciğer ve peritondur. Metastatik hastalarda belirti ve bulgular metastaz alanına göre değişir. Sindirim sisteminin venöz drenajı portal sistem aracılığı ile olduğu için hematojen yayılım en çok karaciğere sonrasında ise sıra ile akciğere, kemiklere ve beyine olur. Bu konuda distal rektum kanserleri ayrıcalık gösterir; inferior rektal venler, vena kava inferiora drene oldukları için ilk metastaz bölgesi doğrudan akciğer olabilir.

PROGNOZ

Rektum kanserlerinin kolorektal kanserler arasında her evrede sağ kalımın en olumsuz olduğu tümörler[6-10] olduğu bilgisi, günümüzde rektum kanseri lehine değişmektedir. Cerrahi tekniğin optimizasyonu ve neoadjuvan tedavi yaklaşımı son yıllarda rektum kanserlerinde 5 yıllık sağ kalım sürelerinin kolon kanserinden daha iyi olmasına yol açmış görünmektedir. Rektum kanserinin birincil tedavisi cerrahidir. Küratif cerrahi sonrası 5 yıllık sağ kalım evre I, II ve III için sırasıyla yaklaşık % 80-90, %50-60 ve %30-40'dır [11-13]. Distal rektum kanserleri rektum kanserleri arasında en kötü prognoza sahiptir.

TANI

Tanı genellikle rektal tuşe ve rektosigmoidoskopi ile konur. Bu iki muayene tedavinin yönlendirilmesi için de çok önemlidir. Rektal tuşede lezyonun anal sfinkterlere, anorektal ring'e, sağ ve sol rektum duvarına, pelvik taban kaslarına (levotorlar) fikse olup olmadığı araştırılır. Rektosigmoidoskopide lezyonun alt ucunun anal verge (anal kenar) olan uzaklığı ölçülerek lokalizasyonu doğru olarak saptanabilir. Aşağıda şekillerde ideal bir hasta muayene odası ve hasta muayene pozisyonları görülmektedir. Şekil 3 Şekil 4
Rektum anatomisi ve cerrahi anotomisi Total Mezorektal Eksizyon bölümünde anlatılmıştır. Şekil 6 'da rektum anatomisi görülmektedir. Rektum kanserlerinin büyük çoğunluğu mukozadan köken alan endoluminal adenokarsinomlardır. Rektosigmoidoskopi ve fleksible sigmoidoskopi semptomatik hastalarda biyopsi olanağı sunan en iyi tanı yöntemidir. Kolonoskopi senkron lezyonların saptanması için hemen her hastada önerilir. Obstrüksiyon nedeniyle kolon preoperatif değerlendirilememişse rezeksiyondan sonra tam kolonoskopi yapılması ihmal edilmemelidir. Şekil 5 Şekil 6

AYIRICI TANI

Rektum kanserinin belirti ve bulguları diğer maligniteler ve hemoroid, divertiküler hastalık, infeksiyon ve inflamatuvar barsak hastalığı gibi benign hastalıklarla karışabilir Primer non-Hodgkin lenfoma rektumda görülebilir. Karsinoid tümörlere 2cm'den küçük, submukozal nodüller olarak rektumda rastlanabilir. Bunlar genellikle iyi seyirli olurlar.
Klinik yaşamda cerrahlar, intermitan, minimal parlak kırmızı renkli rektal kanama yakınması ile başvuran hastalarla sıklıkla karşılaşırlar. Tuvalet kağıdına taze kan bulaşması, dışkılamadan sonra bir kaç damla kan akması ya da dışkı üzerinde küçük miktarda kan bulaşığı olması genellikle benign etiyolojilerden kaynaklanır. Ancak, bu hastalardan hangilerinde rektum kanseri araştırması yapılması önemli bir konudur. Aşağıda bu hastaların seçimi için yaklaşım sunulmaktadır. Tablo 2

PATOLOJİ

Rektum kanserleri genellikle anüler lezyonlardır. Bu nedenle rektum lümeni zaman içinde daralır ve hastada dışkılama alışkanlıklarında değişiklik; konstipasyon, diyare ya da obstrüksiyon ortaya çıkar.
Histolojik olarak büyük çoğunluğu adenokarsinomdur. Küçük bir kısmı (yaklaşık %15'i) müsinöz karsinomdur. Müsinöz karsinomlarla daha ileri evre tümörler olarak karşılaşılır ve neoadjuvan tedaviye yanıt daha kötüdür. Taşlı yüzük hücreli karsinomların oranı yaklaşık %1'dir ve çok agresif tümörlerdir. Distal rektum kanserlerinin bir kısmı adenoskuamöz karsinomlardır. Kötü prognozlu histolojik tiplerden biri de yoğun nöroendokrin diferensiasyon gösteren küçük hücreli karsinomlardır. Şekil 7 Tablo 3

TNM EVRELEMESİ

Amerikan Birleşik Kanser Komitesi'nin (American Joint Committee on Cancer, AJCC) belli aralıklarla kanser evrelemelerini güncellemektedir[14][15]. En son 2010 yılında Kanser Evrelemesi El Kitabının 7. baskısında yer alan TNM evreleme sisteminde, evre I rektum kanseri T1-T2, N0, M0 olarak tanımlanmaktadır. Evre II hastalık, IIA (T3, N0, M0 ise) ve IIB (T4, N0, M0 lezyonlar için) olarak iki alt gruba ayrılmaktadır. Evre III hastalık, IIIA (T1-2, N1, M0), IIIB (T3-4, N1, M0) ve IIIC (herhangi bir T, N2, M0) alt gruplarına ayrılmaktadır. Evre IV hastalık herhangi bir T, herhangi bir N ve bir veya daha fazla uzak metastazın varlığı (M1) olarak tanımlanmaktadır. M1 hastalar; M1a tek metastatik hastalık ve M1b multipl metastatik hastalık olarak ayrılır (www.cancerstaging.org). Tablo 4
T4 lezyonlar, tümörün visseral peritonu perfore ettiği T4a ve komşu organ/yapılara invazyon olan T4b olarak ikiye ayrılmıştır.
N1 ve N2 hastalığı arasındaki fark tutulan lenf nodu sayısıdır: N1 lezyonlarında 1 - 3 pozitif bölgesel lenf nodu varken N2 tümörlerinde 4 veya daha fazla bölgesel lenf nodu vardır. N1a tek bir lenf nodu tutulumu, N1b, 2-3 lenf nodu tutulumunu gösterir. N2a, 4-6, N2b, 7'den fazla lenf nodu tutulumunu gösterir. Evreleme sisteminin bu versiyonunda perikolik veya perirektal yağdaki yumuşak metastatik nodüller lenf nodu metastazı olarak kabul edilmektedir ve N evrelemesi içinde yer almaktadır. Ekstramural tümör depozitleri, kanser kenarı ile devamlılık göstermeyen ve rezidü lenf nodunun olmadığı yapılar olup bölgesel lenf nodlarının tamamen negatif olduğu durumlarda N1c olarak sınıflandırılır. Peritümöral yağ içindeki düzensiz kenarlı metastatik nodüller vasküler invazyon olarak kabul edilmektedir(www.cancerstaging.org).
Ayrıca, AJCC Kanser Evrelemesi El Kitabı'nın 6. baskısında, cerrahın en derin tümör penetrasyonu olan örnek alanını işaretlemesi ve böylece patoloğa rezeksiyon sınırlarının durumunu direkt olarak değerlendirmesi için yol gösterilmesi önerilmiştir[16]. Cerrahın tümör rezeksiyonunu 1) R0 komplet tümör rezeksiyonu, tüm sınırlar negatif; 2) R1 inkomplet tümör rezeksiyonu, cerrahi sınırda mikroskobik tutulum; ve 3) R2 inkomplet tümör rezeksiyonu, gros rezidüel tümör çıkarılmamış, şeklinde derecelendirmesi istenmektedir.

PROGNOSTİK FAKTÖRLER

Rektum kanserinde cerrahi tedaviden sonra prognozu belirleyen en önemli faktör, tümörün evresidir. Şekil 8 'de geniş bir seride elde edilen rektum kanseri evresine göre sağ kalım verilerine yer verilmiştir. Bu seride evre sağkalım arasındaki ilişki tüm ayrıntıları ile görülmektedir.  Prognozu etkileyen parametreler arasında tümörün lokal uzanımı özellikle önemlidir. Serozayı invaze eden T4 tümörlerin prognozu daha kötüdür. Bölgesel lenf nodlarının metastatik olması da kötü prognostik faktördür; adjuvan tedavi endikasyonudur. Bölgesel lenf nodu metastazı insidansı tümörün transmural invazyon derinliği ve grade'i ile ilişkilidir. Metastatik lenf nodu sayısı da prognozla ilişkili bulunmuştur. Lenf nodu metastatik olmasa da çıkarılan lenf nodu sayısı nüks ve genel sağkalımla ilişkilidir. Yeterli sayıda lenf nodu çıkarılması hastanın doğru evrelenmesini ve optimum tedavi almasını sağlar. Spesmende yeterli lenf nodu bulunması uygulanmış cerrahinin kalitesi hakkında da (mezenterik pedikülün komplet rezeksiyonu) bir göstergedir. Kolorektal kanserlerde en az 12 lenf nodu çıkarılması istenir. Neoadjuvan tedavi almış rektum kanserli hastalarda ise bu sayıda lenf nodu genellikle çıkarılamaz ve bu durumdan sonuçlar olumsuz etkilenmez.
Perikolik ve mezenterik satellit tümör depozitleri, lenf nodu metastazları kadar önemlidir. Bölgesel lenf nodlarında tutulum olmasa da tümör depoziti varsa, hasta N1c olarak evrelendirilir. Tablo 5 'de rektum kanserinde olumsuz prognostik faktörler özetlenmiştir.
İzole tümör metastazlarının (tek tek tümör hücreleri ya da minik kümelenmeler; nodal mikrometastazlar) prognostik önemi belirsizdir. Saptandıklarında pN0(i+) olarak raporlanır.
Vasküler ve lenfatik invazyon (VLİ) kötü prognostik faktördür. Lokal nüks ve uzak metastaz riskini artırır.
Rezidü tümör kalması (R1 mikroskobik, R2 makroskobik) ya da çevresel rezeksiyon sınırı (ÇRS)'nın pozitif (? 1 mm) olması kötü prognostik faktördür.
Karsinoembryonik antijen (CEA)'nin 5 ng/mL'nin üstünde olması evreden bağımsız kötü prognoza işaret eder.
Subjektif biçimde belirlenmesine rağmen rağmen yüksek grade'li (?%50 oranında gland formasyonu) tümörlerde prognoz daha kötüdür.
Neoadjuvan tedaviye yanıtı gösteren tümör regresyon derecesi de prognoz hakkında bilgi verir. Bu nedenle patoloji raporunda belirtilmelidir. Tabloda rektum kanserinde neoadjuvan tedavi sonrasında  tümör regresyon derecelendirmesi gösterilmiştir Tablo 6 .

PATOLOJİK İNCELEME

Patolojik evreleme cerrahi örneğin incelenmesi ile yapılır. Rektum kanseri patolojik değerlendirme raporunda yer alması gereken bazı bilgiler şunlardır: 1) tümör ve örneğin gros tanımı; 2) kanserin evresi; 3) penetrasyon derinliği ve komşu yapılara yayılımı (T); 4) değerlendirilen bölgesel lenf nodu sayısı ve 5) pozitif bölgesel lenf nodu sayısı (N); 6) diğer organlar, abdominal yapı peritonu veya bölgesel olmayan lenf nodlarına uzak metastaz varlığı (M) ve 7) proksimal, distal ve çevresel (radial) sınırların durumu [15,17].
TNM evrelemesinde kullanılan "p" ve "yp" ön ekleri sırasıyla patolojik evreleme ve neoadjuvan tedavi sonrası patolojik evrelemeye işaret etmektedir [18].

Çevresel rezeksiyon sınırı

Çevresel sınır veya çevresel rezeksiyon sınırı (ÇRS), rektum kanserinde önemli bir patolojik evreleme parametresidir. Tamamıyla peritonize (serozal) yüzeyle kaplanmış rezeke edilen kolon ya da rektum segmentlerinin radial sınırı aynı zamanda peritoneal sınır olarak da adlandırılır. Periton ile tamamen veya kısmen kaplanmış kolon veya rektum segmentlerinde ÇRS çok önemlidir [15].
ÇRS, tümörün en derin penetrasyonu ile rektum çevresinde rezeke edilen yumuşak dokunun kenarı (tümörün retroperitoneal veya subperitoneal yüzü) arasındaki en yakın radial sınırdır ve milimetre olarak ölçülmelidir. ÇRS tanımlaması için genellikle spesmenin dış yüzeylerinin işaretlenmesi ve spesmenin "ekmek dilimi" şeklinde dilimlenmesi gerekir [19] Şekil 9 .
Pozitif ÇRS, işlemin gerçekleştirildiği sınırın 1-2 mm içindeki tümör olarak tanımlanmıştır [10-13].
ÇRS'nin hem lokal nüks hem de genel sağ kalım için güçlü bir prognostik faktör olduğu ve postoperatif tedavi kararlarının oluşturulmasında dikkate alınması gerektiği gösterilmiş olduğundan rezeke edilen tümör spesmenlerinde ÇRS'nin doğru değerlendirmesi büyük önem taşır [18,20,21] Şekil 10 .
Ayrıca, 17.000'den fazla rektum kanserli hastayı ele alan retrospektif bir çalışmada, başlangıç tedavisi olarak cerrahiye giden hastalarla neoadjuvan tedavi alan hastalar karşılaştırılmış ve ÇRS'nin lokal nüks riskini belirlemede daha iyi bir prognostik faktör olduğu saptanmıştır [22].

TANIMLAR

Erken rektum kanseri

Rektum kanserinde tümör yaygınlığına ve cerrahi olarak tümörün tamamen çıkarılıp çıkarılamayacağına göre çeşitli tanımlamalar kullanılmaktadır. Erken rektum kanseri terminolojisi T1 tümörler için kullanılır; rektum duvarında submukozaya uzanan ancak submukozayı aşmamış tümörlere erken rektum kanserleri denir Şekil 11 .

Lokal ileri rektum kanseri

Rektum kanserinde anrezektabilite ("unresectable") kriterleri değişkendir ve maalesef tam olarak açıklığa kavuşturulmamış bir konudur. Cerrah, radyolog, radyasyon onkoloğu, medikal onkolog, ve gastroenterologtan oluşan multidisipliner ekip yaklaşımıyla, lokal ileri rektum kanseri (LİRK),  tümörün lokal alana adezyonu veya diğer organlara fiksasyonu nedeniyle geride mikroskobik veya gros (makroskobik) hastalık bırakmadan rezeke edilememe olasılığı olan durum olarak tanımlanır.

Yayınlardaki LİRK tanımları değişkendir: kısmi fiske ("tethered") ya da sınırda rezektabl tümörler bu başlık altında toplandığı gibi komşu organları doğrudan invaze etmiş fikse tümörlere de aynı başlık altında yer verilebilmektedir. Bazı yazarlar, LİRK tanımı için endorektal ultrasonografi (ERUS) ya da manyetik rezonans görüntüleme (MRG) bulgularını kullanarak T3/4 veya N1 rektum tümörleri ve / veya klinik olarak büyük ("bulky") tümörleri bu kategoriye sokarlar[23].

LİRK tanımı preoperatif dönemde fizik muayene ve görüntüleme yöntemleri ile yapılabileceği gibi histopatoloji raporu temel alınarak da yapılabilir. Fizik muayenede LİRK tanımı, klasik olarak rektal tuşede fikse ya da komşu organlara yapışık olduğu izlenimi veren tümörlerdir. Radyolojik olarak, MRG'de mezorektal fasyaya en az 5 mm ilerlemiş tümörler ya da MRG'de ÇRS pozitifliği riski taşıyan tümörler (primer tümör mezorektal fasyayı aşmış ya da 1-2 mm yaklaşmış) LİRK olarak tanımlanırlar. Histopatolojik olarak ise rektum duvarını penetre eden (T3 ve T4) tümörler, LİRK'dir.
Günümüzde LİRK yerine "rezektabl" ya da "anrezektabl/non-rezaktabl" terimleri giderek daha çok kullanılmaktadır.

T3 ve T4 tümörler

T3 tümörler, muskularis propriayı aşmış ve perirektal yağ dokusuna ulaşmış tümörlerdir. T3 tümörler, histopatolojik incelemede perirektal yağ dokusunda tümörün muskularis propriaya olan invazyon derinliğine göre 1) pT3a, minimal invazyon, ?1mm, 2)pT3b, hafif invazyon, 1-5 mm; 3) pT3c, orta invazyon, 5-15 mm ve 4) pT3d, ağır invazyon, >15 mm olmak üzere dörde ayrılır.

pT3a ve pT3b (?sınırlı T3 tümörler'); yani perirektal yağ dokusuna invazyonun 5 mm'den daha az olduğu grup, görece daha iyi prognozlu, pT3c ve pT3d (?ekstensif T3 tümörler'); yani perirektal yağ dokusuna invazyonun 5 mm'den fazla olduğu tümörler görece daha kötü prognozlu kabul edilirler [24].  Şekil 12 'de sınırlı, bu yüzden de görece daha iyi prognozlu bir T3 tümörün mikroskobik olarak nasıl saptandığı ve bu tümörün mezorektal fasyaya olan uzaklığı (ÇRS) görülmektedir.

T4 tümörler de pT4a ve pT4b olarak iki gruptur.  2010 yılında yenilenen AJCC Kanser Evrendirmesi El Kitabı'na göre, pT4a, perirektal yağ dokusunu aşmış olmasına rağmen komşu organ invazyonu olmayan tümörler, pT4b ise komşu organ/yapı invazyonu olan tümörlerdir (www.cancerstaging.org).
Rektum kanserinin ana tedavi yöntemi cerrahidir. Potansiyel küratif rezeksiyon için negatif ÇRS sağlanması yaşamsal önem taşımaktadır [25,26].

LİRK'de tümör, mezorektal fasyaya ulaşır ya da onu geçer (ekstensif T3-pT3c/pT3d- ve T4 tümörler) Şekil 13 .

Çevresel rezeksiyon sınırı ve rezektabilite

Anrezektabl lokal ileri tümörler, cerrahi olarak bir şekilde çıkarılabilirler, ancak bu tümörlerde total mezorektal eksizyon (TME) tekniği ile negatif ÇRS sağlama başarısı düşük olduğu için, hatta mükemmel uygulanmış TME tekniği ile bile bu başarılamadığı için küratif rezektabl değildirler [27]. Anrezektabl lokal ileri tümörlerde ise, komşu organları içerecek biçimde geniş "en blok" rezeksiyon uygulandığında bile tedavi yöntemi yalnızca cerrahi olduğunda başarı oranı çok düşüktür: 5 yıllık sağ kalım % 19-33 arasındadır [28].
Bu nedenle primer anrezektabl ( "non-rezektabl") rektum kanserleri için negatif ÇRS sağlayarak rezektabilite şansı yaratmak üzere neoadjuvan tedavi,  kullanılmaktadır.
Rektum kanserinde, doğru tedavi ile başlayabilmek için anrezektabl rektum kanserlerini ayırt etmek çok önemlidir. Bir tümöre anrezektabl diyebilmek için primer tümörün mezorektal fasya ile olan ilişkisini ve bölgesel lenf nodlarının durumunu preoperatif tanısal yöntemlerle araştırmak gerekir. Ancak, preoperatif radyolojik incelemeler her zaman doğru sonuç vermezler. Özellikle T evrelemesi açısından tanısal testler, sınırlı T3 (T3a ve T3b) ile ekstensif T3 (T3c ve T3d) tümörlerinin ayrımında başarılı olamamaktadır. Öte yandan primer tümörün mezorektal fasyaya olan uzaklığı lokal nüks açısından büyük önem gösterir. MRG'de primer tümör ile mezorektal fasya arasındaki mesafe ölçülerek tümörün rezektabl ya da anrezektabl olduğuna karar verilmelidir. Önceki yıllarda tümör ile mezorektal fasya arasındaki mesafe 5 mm'den az ise  bu durum negatif ÇRS sağlayabilmek açısından riskli olarak kabul edilmekteydi. Bu mesafe önce 2 mm, günümüzde ise 1 mm olarak saptanmıştır [29]. Sonuç olarak, tümör ile mezorektal fasya arasındaki mesafe olarak tanımlanan ÇRS, MRG'de birebir ölçülebilmektedir ve  bu değerlendirme lokal nüks riski açısından T evrelemesine göre daha iyi bir prognostik faktördür [30].  Şekil 13'de tümörlerin T evresine göre mezorektal fasyaya olan uzaklıkları şematize edilmiştir Şekil 13 .

Beets-Tan ve ark., tarafından ÇRS tutulumu tayininde T evresinden ziyade MRG ile yapılacak ölçümün daha doğru sonuç verdiği gösterilmiştir [29]. Bu bulgu başka yazarlar tarafından da teyid edilmiş yaygın kabul görmüştür. Rektum kanserinde preoperatif MRG incelemesinde, primer tümör ile mezorektal fasya arasındaki mesafe ?1 mm cerrahi ile negatif ÇRS sağlayabilmek açısından riskli olarak kabul edilir [30,31]. TNM sistemi mezorektal fasya tutulumu hakkında bilgi vermemektedir. Bu nedenle bir tümörün LİRK olup olmadığını belirlemek için ayrıntılı görüntüleme yapılmalı; tümör hem TNM açısından irdelenmeli hem de mezorektal fasya tutulumu olup olmadığı araştırılmalıdır. Görüntüleme incelemelerinin sonuçları multdisipliner bir ekipte tartışılarak karar verilmelidir. Şekil 14'te bir lenf nodunun Şekil15'te ise primer tümörün mezorektal fasya tutulumu MRG'de saptanmıştır   Şekil 14 Şekil 15 . Şekil 16'da, MRG'de mezorektal tutulum yapmamış bir T3 tümör örneğine ve Şekil 17'de endorektal ultrasonografi (ERUS)'de rektumda lümeni çevresel olarak tutan ve perirektal yağlı dokusuna uzanan bir T3 tümöre yer verilmiştir Şekil 16 .  Şekil 17
T4 tümörler için preoperatif evrelemede çok fazla sorun yoktur; bilgisayarlı tomografi (BT), ERUS, "phased array" MRG ve endorektal "coil" MRG benzer sonuçlarla yüksek doğruluk oranları vermektedir[27]. Şekil 18'de, MRG'de pelvik yan duvarları invaze etmiş bir T4 tümöre yer verilmiştir. Şekil 18

Görüntüleme yöntemlerinin duyarlılığı komşu organ ve yapılara tümör invazyonu ile normal doku arasındaki ayrımı yapabilmesine bağlıdır. Hiçbir yöntem bu konuda çok iyi değildir. Görüntüleme yöntemlerinin  bu zaafiyeti nedeniyle bazı hastalar yanlış olarak rezektabl tanısı almaktadır. ERUS ve "coil" MRG yöntemlerini anal kanala yerleştirilmesi gereken probları nedeniyle LİRK'li hastalarda uygulamak oldukça zordur. Çoğu hasta ultrasonografi probunu ya da MRG coil'ini yerleştirmek büyük tümör yüzünden olanaklı olmamaktadır. Bu durumlarda "phased array" MRG, ÇRS tutulumunu saptamak için en iyi yöntem olarak öne çıkmaktadır.  "Phased array" MRG ile mezorektal fasya, lateral ve posteriorda çok iyi değerlendirilir. Önde ise mezorektal fasya,  Denonvillier fasyası ile karışabilir. Bu nedenle önde yerleşen tümörlerin değerlendirilmesinde daha dikkatli olunmalıdır.

Rezektabl rektum kanseri

ÇRS pozitifliği riski olmayan rektum kanseri ya da başka bir deyişle T1-T3a tümörlerdir. Şekil 19'da ERUS ile saptanmış bir T2 tümöre yer verilmiştir Şekil 19 .

Non-rezektabl rektum kanseri

Bu tanım ancak multidisipliner bir ekip ile konulabilir. Deneyimli bir radyoloğun yardımı gerekir. Bu tümörlerde ÇRS pozitifliği riski vardır ya da başka bir deyişle T3b-T4 tümörlerdir. Tüm rektum kanserlerinin % 10-15'ini oluştururlar.
Bu tümörler yüksek lokal nüks riski olmadan rezeke edilemeyen tümörlerdir; mezorektal fasya tutulumu vardır, ÇRS pozitifliği riski yüksektir, rektal tuşede fikse ya da çevre organ ve yapılara yapışık tümör bulgusu verirler.
"Non-rezektabl" tümörlerde geride makroskopik ve/veya mikroskopik tümör bırakmadan radikal (R0) rezeksiyon yapma şansı yoktur.
Bir tümörün "non-rezektabl" olduğunu tanımlamak için multidisipliner ekipte en az bir cerrah ve bir radyolog olmalıdır. Cerrah fizik muayene bulgusu olarak tümörün palpasyonda fikse olup olmadığını belirtmelidir. Radyolog, "phased array" MRG'de ÇRS'nin 0 mm olduğunu ya da çevre organ invazyonu olduğunu belirtirse bu tümör bir "non-rezektabl" rektum kanseridir Şekil 14 ve Şekil 15 . Pelvik yan duvar tutulumu da "non-rezektabilite" göstergesidir Şekil 18 .

Tanım - tedavi seçimi ilişkisi: Lokal ileri rektum kanserinde adjuvan tedavi gereksinimi

Geleneksel olarak LİRK'de radyoterapi (RT) ve/veya kemoterapi (KT), adjuvan (preoperatif ve/veya postoperatif) stratejide kullanılır. LİRK'de adjuvan tedavide amaç, lokal kontrolü ve sağ kalımı artırmak için cerrahi sınırlardaki (ÇRS) veya lenf nodlarındaki ya da uzak metastaz alanlarındaki tümör hücrelerini eradike etmektir.
"Non-rezektabl" rektum kanserleri mutlaka ameliyattan önce tanınmalıdır: Böyle bir hastada preoperatif RT/KRT vermemek büyük bir hata olacaktır.
Öte yandan klinik olarak rezektabl rektum kanserinde cerrahi sonrası rezidü mikroskopik tümör hücrelerinin cerrahi rezeksiyon sınırlarının içinde ya da dışında: lenf nodlarında ya da uzak metastaz olanlarında kalabileceği unutulmamalıdır. Bu nedenle rezektabl rektum kanserlerinde bile adjuvan tedavi (preoperatif ve/veya postoperatif) gereklidir.

Günümüzde anrezektabl rektum kanserlerinde mutlaka, rezektabl rektum kanserlerinde ise seçici olarak neoadjuvan RT ya da KRT kullanılmaktadır.

PREOPERATİF DEĞERLENDİRME ve KLİNİK EVRELEME

Hastaların dışkılama, üriner ve cinsel fonksiyonları ameliyat öncesi mutlaka sorgulanmalıdır [32].
Rektal tuşe ve rijd rektosigmoidoskopi, hastada lokal eksizyon ya da radikal rezeksiyon kararında, hastanın neoadjuvan tedavi alıp almayacağı konularında çok önemli bilgiler verir.
Tüm hastalara abdominopelvik BT ve toraks metastazlarını dışlamak üzere toraks gürüntülemesi yapılmalıdır. Rektum kanserlerinde karaciğer metastazı olmaksızın doğrudan akciğer metastazı olma ihtimali nedeniyle (aşağı rektumun venöz drenajının hemoraidal venler aracılığı ile vena kava'ya olmasından kaynaklanır) toraks görüntülemesi için rektum kanserinde BT daha çok tercih edilir. Preoperatif tümör belirteci olarak karsinoembriyonik antijen (CEA) düzeyine bakılmalıdır [33]. CEA >5 ng/mL olan hastaların prognozu her evre için daha kötüdür. Yüksek CEA düzeyi ameliyat sonrası normale dönmezse bu hastalarda ileri inceleme gerekir.

Bilgisayarlı tomografi

Abdominopelvik BT rejiyonel tümör yayılımını, lenf nodu ve uzak metastazları, tümöre ait komplikasyonları (örneğin; perforasyon, fistül) gösterir ve hemen her rektum kanserli hastaya önerilir [34].
BT'nin uzak metastaz belirleme duyarlılığı (%75- 87), perirektal lenf nodu tutulumu belirleme duyarlılığından (yaklaşık % 45) veya transmural invazyon derinliğini belirleme duyarlılığından (yaklaşık %70) daha yüksektir. BT'nin küçük primer lezyonları belirleme başarısı düşüktür; rektum duvar katlarını iyi görüntüleyemez.
Rektum kanserli hastalarda karaciğer metastazlarının olup olmadığını belirlenmesi çok önemlidir. Buna göre tedavi yaklaşımı değişir. Hastaların primer rektum tümörü semptomatik (tam tıkanma, durdurulamayan kanama vb. gibi) değilse primer tümörün rezeksiyonu sağ kalım avantajı sunmaz. Tedaviye genellikle neoadjuvan KT ile başlanır. Evre IV olan bu hastaların bir kısmında, preoperatif KT'yi takiben yapılcak senkron ya da aşamalı hepatik rezeksiyon ve primer rektum tümörünün rezeksiyonu ile 5 yıllık hastalıksız sağ kalım yaklaşık %40'dır. Daha ötesi bu ve benzeri agresif yaklaşımlarla Evre IV rektum kanserli hastaların bir kısmında kür sağlamak mümkün olmaktadır. Bu nedenle karaciğer metastazlarının belirlenmesine çaba harcanmalı ve kuşkulu durumlarda BT'den daha duyarlı olan kontraslı MRG yöntemine başvurmaktan kaçınılmamalıdır.

Pozitron emissyon tomografi

Pozitron emissyon tomografi (PET)-BT preoperatif evrelemede rutin olarak henüz kullanılmamaktadır. Ancak, BT ve diğer geleneksel görüntüleme yöntemlerine kıyasla daha duyarlı ve spesifik bulunmaktadır. Henüz rutinde yer bulamamış olsa da standart görüntüleme yöntemleri ile saptanamayan lezyonlara PET-BT sayesinde tanı konabildiği gösterilmiştir.
Günümüzde, özellikle postoperatif izlemde CEA yükselmesi olan ancak, standart görüntüleme yöntemlerinin negatif sonuçlandığı olgularda PET-BT'ye başvurulmaktadır. Kemoterapi gören hastalarda sensivitesi düşmektedir. Bu nedenle son kemoterapi tarihinden en erken 1 ay sonra yapılması uygundur.

Tümör belirteçleri

Rektum kanserli hastalarda CEA (tanı anında hastaların yaklaşık %70'inde yüksek) ve karbohidrat antijen (CA) 19-9 yükselebilir ancak, bunların tanı ya da tarama testi olarak kullanılması önerilmez. CEA gastrit, peptik ülser, divertikülit, kronik obstrüktif akciğer hastalığı, diyabet veya akut ve kronik inflamatuvar durumlarda yükselebilir.

CEA rektum kanseri için prognostik değer taşıyabilir. Aynı evredeki hastalardan CEA değeri 5 ng/mL'den yüksek olanlarda prognoz daha kötüdür. Ameliyattan sonra CEA değeri normale dönmeyen hastalarda geride tümör bırakılmış olabilir ve ileri tetkik gerekir. Postoperatif izlemde CEA yükselmesi ise nüks hastalıkla ilişkili olabilir. Tüm bu nedenlerle preoperatif her hastada rutin olarak CEA bakılmalıdır.

Endorektal ultrasonografi

BT'ye kıyasla ERUS primer tümör ve perirektal lenf nodlarını daha iyi karakterize eder. ERUS, yalnızca mukoza ve submukozayı tutan lokalize tümörleri, muskularis propriayı invaze etmiş veya transmural tutulumla perirektal yağ dokusuna ulaşmış lokal ileri tümörlerden kolaylıkla ayırır [35]. Tablo 7 'de ERUS yöntemi ile T evresi sınıflandırmasına yer verilmiştir.

T evrelemesi

ERUS, BT ve MRG'yi karşılaştıran pek çok çalışmada ERUS rektum kanserinin T evrelemesinde diğer iki yöntemden üstün bulunmuştur. ERUS'un % 80-95, BT'nin % 65 -75 ve MRG'nin %75 -85 doğruluk oranı söz konusudur. Bir sistematik derlemede ERUS'un tümörün rektum duvarında sınırlı olduğu ya da rektum duvarını aştığı (T1ve T2'ye karşın T3 ve T4 tümörler) konusunda doğruluk oranı %95 olarak saptanmıştır [36].
Tüm bunlara rağmen ERUS sonuçlarının uygulayıcıya bağımlı olarak ciddi değişiklikler gösterdiği ve bu yöntemin bir öğrenme dönemi olduğu göz önünde bulundurulmalıdır. ERUS'ta aşağı evreleme (yanlışlıkla düşük evreleme) sorunu ile yukarı evreleme (yanlışlıkla yüksek evreleme) sorunundan daha sık karşılaşılır. ERUS ile T2 olarak evrelenen 24 hastalık bir seride, histopatolojik incelemede %30 olgunun aslında transmural invazyonu olduğu saptanmıştır[37].
ERUS için modifiye TNM sınıflandırması yapılmıştır [38]. Tablo 7

N evrelemesi

ERUS'un perirektal lenf nodu evrelemesinde başarısı yüksek değildir. Lenf nodu konusunda görüntüleme yöntemlerinin duyarlılıkları; ERUS (yaklaşık %70 - 75), BT (%55 - 65 ) ve MRG (%60 - 65) benzer bulunmuştur. ERUS eşliğinde lenf nodu biyopsisinin yeri ise tartışmalıdır ve rutin olarak kullanılmaz.

Manyetik rezonans görüntüleme

Endorektal "coil" (ecMRG) ve yüzeysel "coil" MRG sık kullanılan yöntemlerdir. Günümüzde yüksek kalitede eksternal MRG sayesinde "coil" kullanımı giderek azaltmaktadır.
MRG'nin ERUS'tan üstün yönleri arasında daha geniş alan görüntülemesi, tıkayıcı tümörlede kullanılabilmesi ve daha az kullanıcı bağımlı olması sayılabilir [39-41].
MRG lenf nodunun çapı dışında diğer özellikleri hakkında da bilgi sağlayabilir. MRG'nin lenf nodu tutulumunda doğruluk oranı %50-%95 arasında bildirilmiştir [42-45].

Yüksek rezolüsyonlu MRG

İnce kesit (yüksek rezolüsyon) MRG'de, T evrelemesi ve tümörün mezorektal faysa ile olan ilişkisi (ÇRS) daha iyi yapılır [46,47]. Pelvik "phased-array coil" MRG ve histopatolojik inceleme bazı çalışmalarda ekstramural tümör invazyon derinliği açısından benzer bulunduğu gibi tümörün mezorektal faysa tutulumu da MRG'de patolojik inceleme ile birebir benzer bulunmuştur [48,49].
Klinik uygulamada ERUS ve MRG çoğu kez birlikte kullanılmaktadır. MRG özellikle ÇRS saptamak için gereklidir [50].

Tam kolonoskopi

Kolonoskopi senkron lezyonların (%3-5) saptanması için her hastada önerilir. Obstrüksiyon nedeniyle kolon preoperatif değerlendirilememişse rezeksiyondan sonra tam kolonoskopi yapılması ihmal edilmemelidir.

Tablo 8 'de rektum kanseri preoperatif değerlendirme yöntemleri özetlenmiştir.

CERRAHİ TEDAVİ SEÇENEKLERİ

Aşağı anterior rezeksiyon

Rektum anotomisi ve tümörün rektumdaki lokalizasyonu cerrahi tedavi seçiminde önemli rol oynar. Rektum tümörünün yerleşimine göre rezeksiyonun genişliği ve anastomozun düzeyi değişir. Anterior rezeksiyon terimi rektum rezeksiyonundan sonra anastomoz yapılan kısmın peritoneal refleksiyonun üzerinde kaldığı ameliyatlar için kullanılır. Aşağı anterior rezeksiyon (AAR) ise rektum rezeksiyonundan sonra anastomoz düzeyinin peritoneal refleksiyonun altında kaldığı ameliyatları tanımlar Şekil 20 . Anterior ya da aşağı anterior rezeksiyonlar sigmoid ve rektum tümörlerinin transabdominal yoldan çıkarılmasını tanımlayan ameliyatlardır. Alt rektum kanserleri için bir seçenek olan abdominoperineal rezeksiyon (APR) ameliyatında ise anusün çıkarıldığı bir perine fazı söz konusudur. Rektum kanserlerinde AAR'un onkolojik ilkeleri, total mezorektal eksizyon tekniği ile belirlenmiştir.
Tanı ve evreleme çalışmaları bittikten sonra her rektum kanseri için verilmesi gereken karar, neoadjuvan tedavinin gerekli olup olmadığıdır. Bu konu ileriki kısımlarda ayrıntılı biçimde ele alınacaktır.
Cerrahinin pirmer amacı primer tümörün bölgesel lenf nodlarını da içerecek biçimde tam olarak çıkarılmasıdır. Cerrahi spesmenin en az 12 lenf nodu içermesi gerekir [51,52].
Barsak devamlılığının sağlanması her hasta için arzu edilen bir durumdur ancak, rektum kanserinde primer amaç onkolojik ilkelere uygun davranmaktır. Sfinkter koruyucu cerrahi ikincil amaç olabilir. Distal ve radial rezeksiyon sınırları cerrahi başarı için yaşamsal önem taşır.
Rektum kanseri en çok lenfatikler aracılığı ile yukarı doğru yayılır. Peritoneal refleksiyonun aşağısında yer alan rektum kanserleri intramural ve ekstramural lenfovasküler yollar ile distale doğru da yayılırlar.
Alt rektum kanserlerinde eskiden en az 5 cm temiz distal sınır gerektiğine inanılırdı. Bu hastaların pek çoğuna bu nedenle APR yapılırdı. Ancak, çalışmalarda distal sınırın 1 cm kadar kısa olduğu olgularda lokal nüksün artmadığı gösterildi [53,54]. Günümüzde rektum kanseri cerrahisinde temiz distal sınır için tümörün 2 cm altına inilerek rezeksiyon yapılması yeterli kabul edilir. Distal intramural yayılım, tümör kötü diferansiye ya da yaygın metastatik değilse tümörün 2 cm distali ile sınırlı olmaktadır [55] . Bir prospektif randomize çalışma sonuçları, distal rektal sınırın ?2 cm ya da ?3 cm olması arasında sağ kalım ve lokal nüks açısından fark olmadığını gösterdi [53].
Sonuç olarak, günümüzde 2 cm distal sınır kabul edilebilir bir mesafedir. Asıl önemli olan radial (çevresel rezeksiyon sınırı) sınırdır.

Abdominoperineal rezeksiyon

APR abdomen ve perineden yapılan insizyonlarla primer tümörün tam proktektomi ile çıkarılmasını ve hastaya kalıcı stoma yapılmasını gerektirir Şekil 21 .
Yukarıda tartışıldığı üzere kabul edilebilir distal rektal sınır kısaldıkça APR uygulama sıklığı da yıllar içinde azalma eğilimde olmuştur [60].
APR'nin onkolojik sonuçları, postoperatif mortalite ve morbiditesi AAR'ye göre daha olumsuzdur. Distal rektumu çevreleyen mezorektal yağ dokusunun ince olması ÇRS'nı riske etmektedir. Cerrahi teknik tüm çabalara rağmen ÇRS pozitifliği oranlarını azaltamamıştır. Total mezorektal eksizyon kavramının rektum kanseri tedavisinde yarattığı devrimden sonra bile APR , onkolojik sonuçları açısından AAR kadar aşama kaydedememiştir. Bu başarısızlığın nedenleri arasında standart APR'deki anatomik ve cerrahi güçlükler gösterilmektedir. Aşağı rektumda mezorektumun boyutu incelmekte, sfinkterler seviyesinde ise mezorektum tamamen kaybolmaktadır. Bu seviyenin altında ÇRS, sfinkter kasları tarafından oluşturulmaktadır. Bu nedenle aşağı rektum tümörleri, yukarı yerleşimli olanlara göre daha ince bir mezorektumla korunan bir ÇRS'ye sahiptir. Bazı çalışmalarda APR ve AAR spesimenleri karşılaştırılmış, APR spesimenlerinin tümör çevresi doku hacminin daha az olduğu görülmüştür. Bu durumun ÇRS pozitifliği, lokal nüks ve daha kötü 5 yıllık sağ kalımla ilişkili olduğu saptanmıştır [61,62].
Ayrıca APR'de abdominal yaklaşımdaki teknik güçlüklerin komplikasyonlarla olan ilişkisi de gösterilmiştir. AAR'ye göre APR'de daha fazla intraoperatif rektum/tümör perforasyon riski vardır ve bu risk iyi bilindiği üzere lokal nüks ve mortalite ile ilişkilidir.
Yakın zaman önce Stockholm'den bir grup cerrah, orijinal Miles ameliyatına oldukça benzer ve standart APR'den daha radikal bir girişim tanımladılar [62]. Bu yaklaşımda mezorektum levatorların başlangıcına kadar dikkatlice mobilize edilmekte, stoma oluşturulduktan ve batın kapatıldıktan sonra hasta prone pozisyona getirilmektedir. Prone pozisyonda yapılan perineal diseksiyon levatorların pelvik yan duvardaki başlangıcının lateraline kadar genişletilmekte ve spesimen tüm sfinkter kompleksini içine almaktadır. Ekstralevator abdominoperineal eksizyon (EAPR) ya da silindirik APR adı verilen bu yöntemde koksiks de genellikle spesimenle birlikte çıkarılmaktadır. Bu oldukça agresif cerrahi sonrası pelvik tabandaki defekt primer kapatılamayacak kadar büyük olabilmektedir. Bu durumda gluteus maksimus flebi ya da prostetik yamalar kullanılmaktadır. Bu yeni tekniğin 2 önemli üstünlüğü olduğu öne sürülmektedir.

1) Anal kanal ve mezorektumla birlikte çıkarılan levator kasları spesimenin daha silindirik olmasını yani daha fazla tümör çevresi doku çıkarılmasını sağlamakta, ÇRS pozitifliği riskini azaltmaktadır.

2) Geleneksel yöntemdeki perineal disseksiyon güçlükleri prone pozisyonda ortadan kalkmakta, yanlış cerrahi planda ilerleme ve perforasyon riski azalmaktadır.

EAPR hakkındaki çalışmaların erken dönem sonuçları, bu tekniğin morbiditeyi anlamlı olarak artırmakla birlikte prognozu olumlu etkilediğini göstermektedir (EAPR tekniği için bakınız TCD Sanal Akademi Rektum Kanseri-Ekstralevator Abdominoperineal Rezeksiyon Modülü, www. sneg.turkcer.org.tr).

Lokal eksizyon

T1 ve T2 erken distal rektum kanserleri anal yoldan (trans anal) lokal eksizyonla tedavi edilebilirler. Trans anal yol dışında, anal sfinkter kesilerek (transsfinkterik) ya da posterior parasakral yaklaşımla (Kraske rezeksiyonu) lokal eksizyon mümkündür [63]. Bu son iki yaklaşım trans anal yola kıyasla daha morbid girişimlerdir [64].
Trans anal lokal eksizyon, major abdominal operasyon için ciddi eşlik eden hastalığı olan kişilerde, APR ameliyatını red eden hastalarda, yaygın uzak metastaz nedeniyle kısa yaşam beklentisi olanlarda uygulanabilecek düşük morbiditesi olan bir girişimdir. Tablo 9 'da lokal eksiyon için hasta seçim kriterleri özetlenmiştir.
Üç tip lokal eksizyon yöntemi de (transanal, transfinkterik eksizyon ve orta hat posterior proktotomi yolu) tümörün komşu rektum ile birlikte tek bir parça halinde çıkarılmasına olanak verir. Spesmenin sınırları boyanarak incelenir, histolojik diferensiasyonu, vasküler tutulum ve tümör invazyon derinliği saptanır.
Transanal yol en çok kullanılan yöntemdir. Bu yaklaşımda amaç, tam kat eksizyon tekniği ile rektum kanserinin minimum 1 cm. lateral sınırlarla ve posteriorda posterior rektal yağ dokusuna kadar uzanan bir derinlkte; temiz ve derin posterior sınırla çıkarılmasıdır. Geride kalan defekt primer kapatılır. Eksizyon sınırları temiz gelmezse radikal rezeksiyon düşünülür.

Transanal endoskopik mikrocerrahi

Geleneksel trans anal yaklaşım ile distal ve orta rektum yerleşimli (anal verge'den 10 cm proksimale kadar) tümörlere ulaşılabilir. Oysa transanal endoskopik mikrocerrahi (TEM) daha yukarıdaki lezyonlara ulaşılmayı sağlayan (dentat çizgiden 18 cm proksimale kadar) minimal invaziv bir tekniktir [65,66] Şekil 22 . TEM tekniği pahalı bir özel ekipman ve ciddi bir öğrenme dönemi gerektirir. Bu nedenlerle yaygın bir kullanım alanı bulamamıştır. Distal lezyonlara uygulanması güçtür. Geniş alet çapı anal sfinkterlerde çoğunlukla geçici olmak üzere fonksiyonel bozulmaya yol açar.
TEM düşük riskli T1 tümörlerde radikal cerrahi kadar başarılı bulunurken T2 tümörlerde lokal nüks oranı pek çok seride yüksektir [65,67-70]. T2 tümörlerde TEM ile birlikte preoperatif ya da postoparatif RT'nin birlikte kullanılmasının onkolojik sonuçları iyileştirebileceği serilerde tartışmalı durumdadır [66,71].  Genel olarak T2 tümörlerin lokal eksizyon için uygun olmadığı düşünülür. T2 tümörlerde, tümör submukozayı aştığı için lenf nodu tutulumu ihmal edilemeyecek bir risktir (%10 ? 35) [72].
T evresi dışında histolojik grade ve lenfovasküler tutulum da lokal nüks açısından risk faktörleridir [73]. Yüksek risli hastalarda  (kötü diferansiye/ muskularis propriya ya da perirektal yağ invazyonu/lenfovasküler invazyon) TEM'in lokal nüks oranı kabul edilemeyecek kadar yüksektir (?%30) [74].
Sonuç olarak, düşük riskli T1 rektum kanserleri için lokal eksizyon kabul edilebilir onkolojik sonuçlar sağlar ancak, yüksek riskli T1 tümörler ve T2 tümörler için tedavi seçenekleri; radikal cerrahi ya da lokal eksizyona adjuvan tedavinin eklenmesidir. Bu durumda hastaları ayrıntılı bilgilendirmek ve karar sürecine katılmalarını sağlamak gerekir. Düşük riskli hastalara bile lokal eksizyon önerirken hastaların radikal cerrahiye kıyasla daha yüksek lokal nüks riskini, daha uzun bir izlem dönemini kabul ettiklerinden ve lokal nüks gelişirse kurtarma ("salvage") cerrahi şansının azalacağını anladıklarından emin olunmalıdır.

Lokal eksizyon sonrası nükseden olguların yalnızca %56'sı ve daha azı radikal rezeksiyon ile kür şansı elde etmektedir. Lokal nükslerin yaklaşık %77 (%50-100)'si kurtarma ("salvage") cerrahisi olanağı bulmaktadır ve nüks tümörün evresi primer tümörden %93 olguda daha kötüdür.

REKTUM KANSERİNDE MULTİDİSİPLİNER TEDAVİ YAKLAŞIMI

Erken evre rektum tümörlü hastaların tedavisinde küratif tedavinin köşe taşı cerrahidir. Oysa transmural invazyon ve/veya pozitif perirektal lenf nodu olan hastalarda, hastalığın lokal kontrolü ve kürü açısından olumlu sonuçlar elde edebilmek için cerrahi tedaviye RT ve KT'nin eklenmesi gerekir.

Rektum kanserinde neoadjuvan tedavi

Lokal nüks, rektum kanserinin genel prognozunu olumsuz etkiler. Lokal nüks riski, başlıca tümör derinliğinin barsak duvarına olan yayılımı ve lenf nodlarında tümöral tutulum olup olmaması ile ilgilidir. Tümör invazyonunun perirektal yağ dokusuna uzanımı yanında lenfatiklerin, vasküler ya da nöral yapıların tümöral tutulum olup olmaması, tümörün diferansiasyonu, tümörün çevresel rezeksiyon sınırına olan uzaklığı ve tümörün rektumdaki lokalizasyonu gibi anatomik ve biyolojik faktörler de lokal nüks açısından önemlidir [75].
Günümüzde, Doğu Avrupa ülkelerinin çoğunda ve Amerika Birleşik Devletleri'nde, LİRK'de standart tedavi olarak neoadjuvan KRT; ekstramural yayılımı olan rektum tümörleri ve/veya bölsel lenf nodu tutulumu olan hastalarda kullanılmaktadır [76]. Bizim ülkemizde de benzer bir yaklaşım söz konusudur. Bunun aksine Kuzey Avrupa ülkelerinde, ekstraperitoneal rektal kanserler genellikle preoperatif RT sonrasında cerrahi yaklaşımla tedavi edilmektedir [77].
Mevcut veriler, evre II veya III rektum kanserli hastalar için optimum tedavi yaklaşımının sürekli 5- FU infüzyonuyla eş zamanlı RT (neoadjuvan KRT)'yi  izleyen total mezorektal eksizyonla yapılan radikal rezeksiyon olduğunu desteklemektedir. Ekstramural penetrasyonu ve/veya rejyonel lenf nodu tutlumu olan her rektum kanseri neoadjuvan tedavi için adaydır.

Neoadjuvan tedavinin avantajları

Preoperatif yaklaşımın olası avantajları; T4 gibi lokal ileri rektum tümörlerinde küratif radikal rezeksiyona olanak sağlayacak şekilde, evre ve boyutsal olarak tümörün gerilemesi ve aşağı yerleşimli tümörlerde sfinkterlerin korunabilmesi olarak özetlenebilir [78]. Şekil 23 'de neoadjuvan tedaviye yanıt olarak tümör boyutunun farklı ölçülerde küçülmesi ve bunun sfinkter koruyucu cerrahiye (SKC) olanak vermesi şematize edilmiştir. Soldaki çizimde boyutta küçülme olmasına rağmen SKC açısından bir avantaj sağlanamazken sağdaki çizimde çok daha fazla tümör gerilemesi oluşmuş ve SKC olanaklı görünmektedir. Şekil 24 , preoperatif KRT alan bir olgunun rezeksiyon spesmeninde tümörün oldukça küçülerek negatif ÇRS sağlamada yaratılan avantajı göstermektedir. Şekil 25 'de ise neoadjuvan tedavi almamış bir olguda özellikle radiyal sınırın risk altında olduğunu gösteren rezeksiyon spesmenine yer verilmiştir. 

Neoadjuvan tedavi rezektabl rektum kanserleri için de kullanılmaktadır. Üstelik RT preoperatif olarak verildiğinde, cerrahi öncesi tümör içindeki oksijen konsantrasyonu daha yüksek olduğundan postoperatif uygulamaya göre daha etkili olmaktadır. Cerrahi rezeksiyon ile bölgesel kan akımı azalmaktadır. Preoperatif uygulama ile tümörde radyorezistan hipoksik kısımlar azalarak tümörün radyosensitivitesi artabilmektedir. Preoperatif KRT'den sonra patolojik tam yanıt oranları %10-25?lere çıkabilmektedir [79]. Son olarak, preoperatif radyoterapinin teorik bir avantajından; radyasyon alan rektumun rezeksiyonundan sonra radyoterapiden etkilenmemiş inen kolonun anastomoz için kullanılmasından söz edilebilir.

Neoadjuvan tedavinin dezavantajları

Preoperatif radyoterapinin en önemli dezavantajı, erken evre tümörü (pT1-N0) ya da saptanamamış metastatik hastalığı bulunan ileri evre hastalara uygulanabilmesidir. Bu soruna preoperative evrelemedeki yetersizlikler neden olmaktadır. Görüntüleme teknikleri geliştikçe evreleme yanlışları azalmaktadır [78].
Ayrıca, preoperatif KRT ve TME gibi cerrahi teknikler, postoperatif komplikasyon oranlarının artmasına ve uzun dönemde üriner sorunlara, dışkılama değişikliklerine ve cinsel işlev bozukluklarına yol açabilmektedir [80,81].
Biz yakın zamanlı, preoperatif KRT'nin anorektal işlevler üzerindeki akut ve uzun dönem etkilerini incelediğimiz bir prospektif çalışmamızda, anal sfinkter dinlenme ve sıkma basınçlarını anlamlı olarak düşük bulduk [59].
Rektum kanseri tedavisi sonrası oluşan cinsel işlev bozuklukları aslında sık görülen ve çok önemli bir komplikasyondur [81,82]. Cinsel işlev bozuklukları radyoterapiden kaynaklanabileceği gibi neden cerrahi de olabilir. Cinsel işlev bozukluğunda her bir tedavinin rolünü belirlemek zordur [80,83]. Özellikle kadın hastalarda, rektum kanseri tedavisi sonrası oluşan cinsel disfonksiyon ile ilgili uzun dönem izlemi olan prospektif çalışmalar eksiktir [84].
Birkaç yeni çalışmada, neoadjuvan tedaviyi takiben cerrahi uygulanan hastaların sağlığa ilişkin yaşam kalitesi değerlendirilmiştir. Bu çalışmaların bir kısmında, primer rezektabl rektum kanseri nedeniyle yalnızca TME ile tedavi edilen hastalar ile lokal ileri rektum kanseri nedeniyle multimodal tedavi uygulanan hastalıksız sağkalım sağlanmış hastalar karşılaştırıldığında, ikinci gurupta sağlığa ilişkin yaşam kalitesinde pek çok ölçütün bozulduğu gösterilmiştir. Özellikle bazal performans durumuna ek olarak üç faktör; yaş(<65), aşağı rektal anastomoz ve stoma varlığı yaşam kalitesini düşürmektedir [85,86].

Neoadjuvan radyoterapi rejimleri

Teknik olarak neoadjuvan tedavi için iki farklı yaklaşım vardır: İlki 1 hafta içinde büyük fraksiyonlarla (5x5 Gy) yoğun ve kısa süreli RT'yi takiben hemen cerrahi yapılmasıdır(kısa süreli preoperatif RT rejimi). İkincisi, 5-6 haftalık, konvensiyonel fraksiyonasyonlarla (1.8-2.0 Gy) RT uygulanırken  eş zamanlı olarak KT verilmesi ve genellikle 4-6 hafta (bazen de 8 hafta) sonra cerrahi uygulanmasıdır (uzun süreli preoperatif KRT).
RT dozu açısından bu iki yaklaşım biyolojik olarak eşit iki tedavidir: 7 günde 5 defa 5.0 Gy vermek ile 5 haftada 5x1.8 Gy toplam 45 Gy RT verilmesi tümör eradikasyonu açısından benzer etkilidir.

Kısa süreli preoperatif RT, yaklaşımı kısa tedavi süresi, erken operasyon, düşük maliyetler ve daha iyi hasta uyumu nedeniyle Avrupa'da çoğu kurumda rezektabl rektum kanserleri için tercih edilmektedir. Kısa süreli preoperatif RT (5x5Gy) rejimin etkinliğini kanıtlayan çok sayıda randomize çalışma olmasına rağmen iki nedenle eleştirilmektedir: Geç toksisite oranında yükselmeye neden olması ve tümör boyutunu küçültememesi [79,87].  Kısa süreli preoperatif RT'den hemen sonra cerrahi yapıldığı için radyoterapiden sonra birkaç haftalık bekleme süresine izin verildiğinde gözlenen bir fenomen olan tümör boyutunda küçülme görülmemektedir [88]. Üstelik preoperatif 5x5 Gy radyoterapinin pozitif çevresel rezeksiyon sınırlarını kompanse edip edemediği henüz belirsiz bir konudur. Hollanda rektum kanseri çalışmasında R1 rezeksiyon yapılan olgularda lokal nüks, preoperatif radyoterapi ile azalmamıştır [89]. Ek olarak, kısa süreli preoperatif RT kullanıldığında günlük fraksiyonlardaki büyük radyasyona eş zamanlı kemoterapi verilmesinin toksisiteyi artırabileceği endişesi yüzünden bu yaklaşımda kemoterapi, radyoterapi ile kombine edilememektedir (Gerçi halen devam etmekte olan prospektif randomize multisentrik bir çalışmanın bir kolunda preoperatif kısa RT, KT ile kombine edilmiştir. Bu çalışma sonuçlandığında konu aydınlığa kavuşacaktır).

 
Uzun süreli preoperatif RT rejiminde multipl saha teknikleri ve 1.8 Gy/fraksiyonla 45-50.4 Gy toplam doz  RT kullanılmaktadır. Çoğu kez uzun süreli RT'ye tümörün radyasyona duyarlılığını artırmak için eş zamanlı KT eklenmektedir. Uzun süreli RT tamamlanmasından 4-8 hafta (bazı kaynaklarda 5-10 hafta olarak önerilmektedir) sonra cerrahi uygulanmaktadır. Her ne kadar bazı seriler desteklemese de [90], çoğu seri uzun süreli preoperatif KRT'yi takiben patolojik tam yanıt (pTY) sağlanan hastalarda başlangıçtaki T ve N evrelerinden bağımsız olarak lokal kontrol, metastazsız sağ kalım içeren uzun dönem sonuçlarında iyileşme bildirilmiştir [91].

Günümüzde preoperatif KRT yaklaşımı, rektum kanserinde güncel standart olarak yerleşmiştir, çünkü iyi tümör yanıtı ve daha kabul edilebilir geç morbidite avantajı sunmaktadır.

Preoperatif kısa süreli ve tek başına uzun süreli RT'yi karşılaştıran heniz hiçbir randomize çalışma yayınlanmamıştır. Preoperatif 5x5 Gy'le birlikte erken cerrahi, preoperatif 5x5 Gy'le gecikmiş cerrahi ve 25x2Gy'le gecikmiş cerrahiyi karşılaştırmak üzere yürümekte olan Stockholm III çalışması önemli veriler sağlayacaktır.

EVREYE GÖRE TEDAVİ SEÇİMİ ALGORİTMİK YAKLAŞIM

Günümüzde herhangi bir tanı ve tedavi yöntemi değerlendirilirken kanıta dayalı tıp ilkeleri kullanılmaktadır. Buna göre sistematik derleme, meta-analiz ve prospektif randomize kontrollü çalışmalardan elde edilen veriler en değerli olanlardır. Bir konudaki tanı ve tedavi yöntemleri, bu düzeydeki kanıtlar ile yönlendirilmektedir. Uzman görüşleri, ampirik gözlemle edinilmiş klinik deneyim kanıt düzeyi en düşük kategoridir. Tüm tıbbi literatürü kanıta dayalı tıp ilkeleri ile sürekli gözden geçiren ve var olan kanıtlar düzeyinde uygulama ölçütleri ("practice parameters")/ kılavuzlar yayınlayan "National Comprehensive Cancer Network-NCCN " gibi önemli merkezler vardır. Bu yayınların klinisyenler tarafından düzenli olarak izlenmesi önemlidir (www.nccn.org). Aşağıda NCCN'in rektum kanseri algoritmik yaklaşımlarına yer verilmiştir. Algoritma 1 Algoritma 2 Algoritma 3 Algoritma 4 Algoritma 5 Algoritma 6 Algoritma 7

Polipte Kanser  Algoritma 2

Endoskopik olarak çıkarılmış adenomatöz polip veya villöz adenom olgularında bir karar vermeden önce cerrah patologla görüşmeli ve hastayı bilgilendirmelidir. Malign rektal polip, muskularis mukoza boyunca ve submukoza içine invaze olan kanser olarak tanımlanmaktadır (pT1). Aksine, karsinoma in situ olarak sınıflandırılan polipler (pTis) submukoza içine penetre olmamıştır ve bu nedenle bölgesel lenf nodlarına metastaz yapmazlar.

Polip tam olarak eksize edilmişse, adenomlar (tübüler, tübülovillöz veya villöz) olan hastalarda ve olumlu histolojik özelliklere sahip invaziv kanser olan hastalarda pediküllü veya sesil polipler için ek cerrahi girişim gerekli değildir.  Olumlu histolojik özellikler; grade 1 veya 2 lezyonlar, anjiyolenfatik invazyonun olmamasını ve negatif rezeksiyon sınırları olarak sıralanabilir.

Bununla birlikte tam olarak çıkarılmış, tek örnekten oluşan, histolojik özellikleri uygun ve eksizyon sınırları temiz sesil polipli hastalarda, ek cerrahi yapılmadan izlenme seçeneğine rağmen, radikal cerrahinin de bir seçenek olduğu göz önünde bulundurulmalıdır; zira sesil polipleri olan hastaların %10?unda lenf nodu metastazı riski vardır. 

Pediküllü ve sesil polipler olumsuz histopatolojik özellikler; grade 3 veya 4, anjiyolenfatik invazyon veya eksizyon sınırında pozitiflik olarak sıralanabilir.  Pozitif rezeksiyon sınırı tanımı konusunda halen bir görüş birliği olmadığı da bilinmelidir. Pozitif sınır transeksiyonun yapıldığı sınırın 1-2 mm içinde tümörün varlığı ve transeksiyon sınırında diyatermi izinin içinde tümör hücrelerinin varlığı olarak tanımlanmıştır.

Değerlendirmeye alınamayan veya patolojisi uygun olmayan parçalanmış örnek veya sınırlara sahip pediküllü veya sesil polipler için transanal eksizyon veya transabdominal radikal rezeksiyon önerilir.

Polipleri rezeke edilen tüm hastalarda eş zamanlı diğer polipleri ortadan kaldırmak için total kolonoskopi ve takip için uygun endoskopi planlaması yapılmalıdır.

T1 ve T2/N0  rektum kanserinde tedavi  Algoritma 3

Lenf nodu negatif T1 ve T2 lezyonlar trans anal lokal eksizyonla (T2 için güçlü biçimde önerilmez) ya da transabdominal radikal rezeksiyon ile  tedavi edilir. T2 lezyonlarında tek başına lokal eksizyonu takiben lokal nüks oranları %11-45 arasında olduğundan lenf nodo tutulumu olmayan T2 tümörleri için lokal eksizyon iyi bir seçenek değildir. ERUS veya MRG ile T1-2, N0 olarak evrelendirilen ve olumsuz patolojik özellikleri olmayan (lenfovasküler invazyon veya perinöral invazyon yok; boyutu 3 cm?den küçük; iyi ? orta derecede diferansiye) seçilmiş lezyonlarda eksizyon sınırları negatif olmak üzere lokal eksizyon transabdominal rezeksiyona benzer sonuçlar verebilir. İyi-diferansiye T1 kanserleri olan olgularda postoperatif adjuvan tedavi önerilmemektedir. Lokal eksizyon sonrasında patolojik incelemesi kötü diferansiye histoloji, pozitif sınır veya lenfovasküler invazyon gösterirse transabdominal radikal rektum rezeksiyonu yapılmalıdır. Eksize edildiğinde sınırları negatif olan ve kötü prognostik faktörleri olmayan T2 kanserlerinde adjuvan tedavi (5-FU/RT) veya transabdominal radikal rektum rezeksiyonu seneklerdir. Transabdominal radikal rektum rezeksiyonunun tercih edilmediği postoperatif adjuvan KT/RT verilen hastalarda, lenf nodu durumu bilinmediği için yetersiz tedavi riskinden kaçınmak amacıyla sistemik KT adjuvan tedavi olarak kabul edilmelidir.

Lokal eksizyona uygun olmayan T1 - T2 olan hastalarda transabdominal rezeksiyon yapılır. pT1 veya pT2 lezyonlarına radikal cerrahiden sonra adjuvan tedavi endikasyonu yoktur. Patolojik lenf nodu-negatif T3 lezyonları (pT3, N0, M0) veya patolojik lenf nodu-pozitif lezyonları (pT1-3, N1-2) olan hastalar posoperatif sistemik KT alırlar. Genellikle postoperatif adjuvan KT 6 ay önerilir.

T3  veya N + rektum kanseri Algoritma 4

Klinik olarak rezektabl T3, N0 veya herhangi bir T, N1-2 olarak evrelendirilen lezyonlar başlangıçta preoperatif KRT ile tedavi edilmelidirler. Preoperatif RT/KRT alan hastalara neoadjuvan tedavinin tamamlanmasından 4-8 ya da  5-10 hafta sonra transabdominal radikal rezeksiyon yapılır. Bu hastalarda postoperatif  patoloji sonuçlarından bağımsız olarak averaj 6 ay boyunca adjuvan sistemik KT verilir.  

T3, N0 veya herhangi bir T, N1-2 şeklinde karakterize edilen, başlangıçta transabdominal rezeksiyonla tedavi edilen, daha sonra patolojik olarak pT1-2, N0, M0 şeklinde evrelendirilen hastalar sadece izleme alınır. Başlangıç tedavisi olarak gerçekleştirilen transabdominal rezeksiyonun ardından pT3, N0, M0 veya pT1-3, N1-2, M0 olarak evrelendirilen hastalar posoperatif Rt ve adjuvan sistemik KT alırlar. Her ne kadar bu alt grupta yer alan hasta sayısı azsa da transabdominal rezeksiyon sonrasında cerrahi sınırları temiz kenarları temiz ve olumlu prognostik özelliklere sahip proksimal rektum yerleşimli patolojik incelemede pT3, N0, M0 olan bazı hastalarda RT?nin yararı  küçüktür ve tek başına posoperatif sistemik adjuvan KT düşünülmelidir.

T4 lezyonları ve/veya lokal olarak anrezektabl rektum kanseri Algoritma 4

T4 ve/veya lokal olarak anrezektabl hastalığı olan olgular preoperatif KRT ile tedavi edilirler. Preoperatif KRT?yi takiben transabdominal radikal  rezeksiyon düşünülmelidir. Postoperatif  patoloji sonuçlarından bağımsız olarak averaj 6 ay boyunca adjuvan sistemik KT verilir.  

Eş Zamanlı Metastaz / Rezektabl Hastalık Algoritma 5

Rezektabl karaciğer veya akciğer metastazı olan evre IV hastalarında (herhangi bir T, herhangi bir N, M1) başlangıç tedavisi seçenekleri şunlardır:

a) 2-3 ay kombine KT (sadece KRAS vahşi tip mutasyonu pozitif tümörlerde bevasizumab veya setuksimab içeren veya içermeyen FOLFOX, CapeOX veya FOLFIRI rejimleri)

b)Metastazların veya rektum lezyonunun aşamalı veya eş zamanlı rezeksiyonu

c)Sürekli infüzyonal 5-FU/pelvik RT veya bolus 5-FU ile birlikte lokoverin/pelvik RT veya kapesitabine/RT ile tedavi; veya bevasizumab içeren veya içermeyen FOLFOX, CapeOX veya FOLFIRI rejimleri ile palyatif kombine KT (sadece KRAS vahşi tip tümörlerde) ardından KRT. Son seçeneğin eklenmesinin amacı cerrahiden önce hastalığın lokal kontrolü için mikrometastazların erken eradikasyonu amacıyla palyatif sistemik tedavi ve ardından konsolide edici KRT?dir. Neoadjuvan tedavi alan son 3 gruptaki hastada bu tedavinin tamamlanmasından 5-10 hafta sonra cerrahi yapılmalıdır.

Başlangıçta cerrahiye alınan hastalarda adjuvan tedavi hastalığın patolojik evrelemesine bağlıdır. Başlangıçta cerrahi tedaviye alınan hastalardan sistemik hastalığa göre pelvik nüks açısından yüksek risk altında olanlarda (patoloji sonucunda pT3-4, Herhangi bir N veya Herhangi bir T, N1-2 olarak evrelendirilen hastalık) ?sandviç? yaklaşımıyla postoperatif KRT (kemoterapi ardından eş zamanlı KRT ardından toplam 6 ay KT)  önerilir.

Rektum kanseri ve rezektabl karaciğer veya akciğer metastazları olan olguların tümünün KRT ile tedavi edilmelerine gerek yoktur. Örneğin, pT1-2,N0 olarak sınıflandırılan hastalarda uzak metastaz riski, lokorejyonal nüks riskinden daha yüksektir. Bu nedenle bu hastaların ilerlemiş hastalıkta FOLFOXIRI dışında bir aktif adjuvan kemoterapi rejimi (6 ay boyunca) almasını önerilir.

Neoadjuvan KRT alan hastalar için adjuvan tedavi neoadjuvan tedavi rejimlerine göre farklılıklar gösterir.  

Eş Zamanlı Metastaz / Anrezektabl Hastalık Algoritma 6

Herhangi bir anrezektabl veya diğer medikal sorunları nedeniyle ameliyat edilemeyecek  hastalarda tedavi yaklaşımı, semptomatik veya asemptomatik olup olmamalarına göre değişir. Semptomatik hastalar tek başına KT veya 5-FU/RT ya da kapesitabin/RT ile kombine terapi , rektumdaki lezyonun rezeksiyonu veya lazer kanalizasyon veya kolostomi ya da stent ile tedavi edilir.  Primer tedaviyi metastatik hastalık için aktif KT takip etmelidir.

Anrezektabl olduğu kabul edilen asemptomatik karaciğer veya akciğer metastazı olan hastaları rezeksiyon adayı haline getirmek için metastatik hastalığa yönelik kullanılan başlangıç tedavisine benzer KT kullanılır. Potansiyel olarak dönüştürülebilir hastalarda yüksek cevap oranına sahip preoperatif KT rejimleri kullanılmalıdır ve bu hastalar preoperatif KT?den 2 ay sonra ve tedavi sürdüğü sürece her 2 ayda bir rezeksiyon açısından yeniden değerlendirilmelidir.

Eğer hastada kısa süre içinde ortaya çıkma olasılığı yüksek obstrüksiyon riski veya masif akut kanama riski varsa primer tümörü çıkarmak amacıyla palyatif cerrahi yapılmalıdır. Belirgin, şiddetli semptomları olmayan hastalarda primer lezyon için rutin palyatif rezeksiyon yapılmamalıdır. Bu hastalarda primer lezyon komplikasyonları nadirdir ve primer lezyonun çıkarılması sistemik KT?ye başlanmasını geciktirir.

Saptanabilir tüm metastatik hastalık tedavi edilebildiğinde metastatik hastalığın ya tek başına ya da rezeksiyonla kombine olarak ablatif tedavisi düşünülebilir.

Preoperatif tedaviye cevap vermeyen anrezektabl metastatik hastalığı olan hastalar ilerlemiş veya metastatik hastalık için sistemik KT alabilirler.

Postoperatif izlem Algoritma 7

Tedavi sonrası izlem, başarıyla tedavi edilen (yani bilinen rezidüel hastalık olmayan) Evre I-Evre III hastalarında, 2 yıl boyunca her 3-6 ayda bir, ardından toplam 5 yıl boyunca her 6 ayda bir hikaye ve fizik muayene; başlangıçta ve 2 yıl boyunca her 3-6 ayda bir, sonrasında T2 veya daha ileri evrede olan hastalarda sonraki 5 yılda her 6 ayda bir CEA) testi yapılmalıdır. Rezeksiyondan yaklaşık 1 yıl sonra kolonoskopi önerilir (obstrüksiyona neden olan lezyon nedeniyle preoperatif olarak yapılmadıysa rezeksiyondan yaklaşık 6 ay sonra). Kolonoskopinin her yıl tekrarlanmasını gerektiren ileri adenom (villöz polip, polip >1 cmveya yüksek derecede displazi) görülmedikçe 3. yılda ve ardından her 5 yılda bir kolonoskopinin tekrarlanması önerilir. Elli yaşından önce kolorektal kanser gelişen hastalarda daha sık kolonoskopi yapılması gerekebilir.  AAR yapılan hastalarda rektum anastomozunda lokal nüksü değerlendirmek amacıyla 5 yıl boyunca her 6 ayda bir proktoskopi yapılmalıdır. Evre II ve III hastalarda ilk 3 ? 5 yıl içinde yıllık toraks, abdomen ve pelvis BT taramaları tavsiye edilir. Rutin PET taraması önerilmez.

Hikaye ve fizik muayene amacıyla 3 aylık aralarla poliklinik  muayenesi  Evre III hastalık tanısı konan hastalar için daha yararlı olabilirken, Evre I tanısı alan hastaların bu kadar sık görülmesi gerekli olmayabilir (örn., her 6 ayda bir görülebilirler). Bu prensip esas olarak orijinal hastalığın nüksünü izlemek için kullanılan CEA testi için de geçerlidir.

Mevcut bilgilerimiz, kolorektal kanser hikayesi olan hastalarda özellikle rezeksiyondan 2 yıl sonra ikinci bir kanser gelişme riskinin yüksek olduğunu gösterdiğinden, izlem kolonoskopileri esas olarak metakronoz poliplerin tanımlanması ve çıkarılmasını hedeflemektedir. Ayrıca tedavi sonrası izlem  kolonoskopisi sayesinde orijinal kolorektal kanser nüksleri erken saptanmakta ve sağ kalım artırılabilemktedir. Özellikle akciğer ve karaciğerde potansiyel olarak rezektabl metastatik lezyonların varlığının izlenmesi için BT taraması önerilir. Rezeke edilmiş erken evre kolorektal kanseri olan vakaların izleminde tedavi sonrası rutin PET taraması tavsiye edilmez. Ayrıca, metastatik hastalığa ait diğer kanıtların olmadığı durumlarda metastatik hastalığı saptamak amacıyla rutin PET taraması yapılmaz.

REKTUM KANSERİ TEDAVİSİNDE KANIT ÜRETMİŞ ÇALIŞMALARIN İRDELENMESİ

Aşağıda, günümüz rektum kanseri tedavisini yönlendiren kanıt düzeyi en yüksek prospektif, randomize tüm çalışmalara yer verilmiştir. Kuşkusuz her çalışmanın çalışma tasarımından kaynaklanan kısıtlılıkları vardır. Aşağıda her bir çalışmanın rektum kanseri literatürüne getirdiği yeniliğin yanı sıra kısıtlılıkları da belirtilmiştir.

I. Rektum kanseri tedavisinde preoperatif radyoterapinin yeri nedir?

İsveç Rektum Kanseri Çalışması

Preoperatif RT'yi tek başına cerrahi tedavi ile karşılaştırmak için 80 ve 90'larda Avrupa'da pek çok randomize çalışma yapılmıştır. Bu çalışmalarda preoperatif radyoterapi ile lokal nüks azaltılmasına rağmen sağ kalımda anlamlı bir iyileşme sağlanamamıştır. Oysa, 1987 - 1990 yılları arasında yürütülen İsveç Rektum Kanseri çalışmasında, kısa süreli preoperatif radyoterapi (5 x 5 Gy) ile toplam sağ kalımda bir avantaj gösterilmiştir [87,92].
Bu çalışmada toplam 1110 rezektabl rektum kanserli hastanın 553'ü preoeratif RT ve cerrahi grubuna, 557'si yalnızca cerrahi grubuna randomize edildi. Evre: I,II ve III hastalar ve rektumda tümör yerleşimi üst, orta ve alt rektum yerleşimli tümörler çalışmaya alınmıştı. Beş yıllık izlem sonucunda preoperatif RT alan hastalarda lokal nüks % 11, yalnızca cerrahi yapılanlarda % 27 bulundu. Ayrıca 5 yıllık sağ kalım preoperatif RT alan hastalarda istatistiksel anlamlı olacak şekilde daha yüksekti (% 58'e karşı % 48). Bu çalışmada 4 alan RT yöntemi ve yüksek doz RT kullanılmıştı. Sağkalım avantajı bu özelliklere bağlanmaktadır. Ancak, peroperatuvar morbiditede artış olduğu da göz önünde bulundurulmalıdır.

Bu randomize çalışma resektabl rektum kanserli hastalarda preoperatif RT rejiminin lokal nüks oranını düşürdüğünü ve sağ kalımı arttırdığını göstermiştir.

İsveç Rektum Kanseri çalışmasının 13 yıllık uzun dönem sonuçları 2005 yılında yayınlandı [93]. Bu analizde de lokal nüks ve sağ kalımda sağlanan avantajların devam ettiği görüldü.

Meta-analizler

On dört çalışmanın yer aldığı bir metanalizde preoperatif RT ve cerrahi kombinasyonu, tek başına cerrahi ile karşılaştırıldığında 5 yıllık genel mortaliteyi, ("odds ratio" [OR] 0.84; 95% "confidence interval" [CI], 0.72-0.98; p =.03), kansere özgü mortalite oranını  (OR, 0.71; 95% CI, 0.61-0.82; P<.001) ve lokal nüks oranını (OR, 0.49; 95% CI, 0.38-0.62; P<.001) anlamlı olarak düşürdü[94].Bu metaanaliz, yalnız başına cerrahi ile karşılaştırıldığında preoperatif RT ve cerrahi kombinasyonunun lokal kontrol ve genel sağ kalımı önemli ölçüde arttırdığını göstermiştir.

Bir başka metaanalizde ise 22 çalışma ve toplam 8507 hasta dahil edilmiş, 5 yıllık ortalama izlemden sonra lokal nüks preoperatif RT ve cerrahi grubunda yalnızca cerrahi yapılan gruba kıyasla daha düşük bulunmuştur(% 12.5?a karşın % 22.2, p<0.0001). Sağ kalımda ise fark gözlenmemiştir (% 45?e karşın % 42) [95].

İkibin yedi yılında yayınlanan bir Cochrane sistematik analizinde, rezektabl rektum kanserinde 19 çalışmanın preoperatif KRT ve cerrahi ile yalnızca cerrahi sonuçları karşılaştırıldığında preoperatif KRT grubunda genel mortalitede sınırlı (HR 0.93, 95% CI -0.87-1), lokal nükste anlamlı iyileşme saptandı [96].

Preoperatif RT alan ve almayan hastalar kıyaslandığında peroperatif mortalite ve sfinkter koruma oranlarının değişmediği, pelvik/perineal infeksiyon oranının preoperatif RT ile arttığı ve geç dönem anorektal ve cinsel işlevlerin preoperatif radyoterapiden olumsuz etkilendiği saptanmıştır [96].

Bu sistematik derleme preoperatif RT?nin lokal nüksü azalmada etkin olduğunu göstermiştir.

Hollanda Çalışması

Klinik olarak rezektabl hastalığı olan (T1-3) 1805 hastayı sadece TME ile cerrahi ya da TME cerrahisinden hemen önce 5x5 Gy preoperatif RT rejimine randomize eden Hollanda CKVO 95-04 çalışmasında, iki yıllık izlemde, lokal nüks preoperatif RT alan grupta istatistiksel olarak anlamlı ölçüde daha düşük (% 2.4'e karşın % 8.2) bulundu. Ancak sağ kalımda iki grup arasında bir fark gözlenmedi [89,97].
Bu çalışmanın alt grup analizlerinde preoperatif RT'nin, lokal nüksü orta rektum tümörlerinde azalttığı, üst ve alt rektum tümörlerinde bir avantaj sağlamadığı görülmüştür. Preoperatif RT, lokal nüksü Evre II ve III tümörlerde azaltırken, Evre I (T1/T2N0) tümörlerde bir avantaj sağlamamıştır.
Hollanda çalışmasının sonuçlarını değerlendirirken bazı kısıtlılıklarından da söz etmek gerekir. Çalışmaya katılan çok sayıda hastane ve cerrah TME tekniği açısından standardizasyon amaçlı olarak "workshop" ve video eğitimi almıştır. Buna rağmen ÇRS pozitifliği yalnızca TME grubunda % 47 iken preoperatif RT ve TME grubunda % 18.3 olarak saptanmıştır. Bu durum çalışmaya yetersiz cerrahi teknik eleştirisinin getirilmesine yol açmıştır.

Öte yandan çalışmanın alt grup analizinde ÇRS pozitif olduğu olgularda RT'nin lokal nüksü azaltıcı etkisi gösterilememiştir. Hollanda çalışmasında, preoperatif RT, temiz çevresel cerrahi sınır sağlanamayan hastalarda lokal nüks sonuçlarını iyileştirememiştir [98].

Bu randomize çalışma sadece TME ile karşılaştırıldığında preoperatif kısa dönem RT'nin lokal nüksü belirgin şekilde azalttığını fakat genel sağ kalımı değiştirmediğini göstermiştir.

Hollanda çalışmasının 6 yıllık uzun dönem izlem sonuçları da yayınlanmış ve ilk yayındaki sonuçlarların devam ettiği anlaşılmıştır. 5 yıllık lokal nüks oranı preoperatif RT ve TME grubunda % 5.6, yalnızca TME grubunda % 10.9 olarak bulundu (p<0.001). Genel sağ kalımda ise iki grup arasında bir fark bulunmadı (% 64.2?e karşın % 63.5, p=0.902).

Alt grup analizlerinde, preoperative RT?nin  lenf nodu tutulumu olan hastalarda, orta rektum tümörlerinde ve çevresel rezeksiyon sınırı negatif olgularda lokal nüks oranını anlamlı olarak azalttığı anlaşıldı [99].

İngiltere (MRC CR07) Çalışması

İkibin dokuz  yılında yayınlanan çok merkezli randomize bir çalışmada operabl rektum kenserli 1350 hastada, kısa dönem preoperatif RT + TME ile TME + selektif postoperatif KRT tedavileri karşılaştırıldı [100].

Hastalar randomize olarak preoperatif RT+TME grubuna ya da ilk tedavi olarak doğrudan TME grubuna yönlendirildi. İkinci gruptaki hastalardan ÇRS pozitifliği olanlara postoperatif KRT uygulandı. 

Preoperatif RT, 5 fraksiyonda toplam 25 Gy olarak verildi. Postoperatif KRT ise 25 fraksiyonda toplam 45 Gy RT?ye eş zamanlı 5-florourasil olarak uygulandı. Çalışmanın primer sonuç yönelimi lokal nükstü. Sağ kalan hastaların ortanca takip süresi 4 yıldı.

Preoperatif RT alan hastalarda, lokal nüks görece riskinde % 61 azalma (p<0.0001) ve lokal nükste 3 yılda % 6.2 mutlak fark saptandı(preoperatif RT grubunda lokal nüks %4.4 iken selektif postoperatif KRT grubunda lokal nüks % 10.6). Ayrıca preoperatif RT alan hastalarda hastalıksız sağ kalımda % 24?lük bir görece iyileşme (p=0.013) ve 3 yılda % 6.0?lık mutklak fark (% 77.5?e karşı % 71.5) gözlendi. Gruplar arasında toplam sağ kalımda fark yoktu(p=0.40).

Bu bulgular operabl rektum kanseri olan hastalarda kısa dönem preoperatif RT?nin etkin bir tedavi olduğunu teyid etmiş ve tutarlı kanıtlar sağlamış oldu.

Bu çalışmanın alt grup analizi TME tekniğinin mükemmel uygulanıp uygulanmadığı olgularda preoeratif RT'nin etkisini görmek üzere yapıldı. Çalışmada 128 (%11) hastanın ÇRS'si pozitifti. TME kalitesine göre iyi (mezorektal plan) grupta 604 (%52), orta (intramesorektal plan) grupta 398 (%34) ve kötü (muskularis propria planı) grupta 154 (%13) hasta yer aldı. Çalışmada ÇRS'si negatifi ve TME tekniği iyi olan hastalarda lokal nüksün en düşük oranda olduğu saptandı. ÇRS pozitif hastalarda 3 yıllık lokal nüks oranı %17(%10-26) iken ÇRS negatif hastalarda %6 (%5-8) idi (p=0.0011).

TME tekniği kalitesine göre bakıldığında, 3 yıllık izlemde lokal nüks iyi grupta 4% (3-6%), orta grupta 7% (5-11%) ve kötü grupta 13% (8-21%) idi. Preoperatif RT'nin yararı açısından gruplar arasında fark saptanmadı (p=0.30).
TME kalitesi iyi olan ve properatif RT alan hastalarda 3 yıllık izlemde lokal nüks %1 olarak bulundu.
Böylelikle preoperatif RT'nin TME kalitesi nasıl olursa olsun (iyi/orta/kötü) tüm hastalarda lokal nüksü azalttığı sonucuna ulaşıldı. Daha ötesi preoeratif RT alan hastalarda TME tekniği mükemmel uygulandığında lokal nüks çok azalmaktadır.

Bu çalışmanın eleştirilecek iki yönü vardır; eoadjuvan tedavi gerektirmeyecek evre I hastalar (315 hasta) çalışmaya dahil edilmiştir. Ayrıca mükemmel teknikte TME hastaların yalnızca yarısına uygulanabilmiştir.

Bu çalışma, preoperatif RT'nin lokal kontrol üzerinde tüm evrelerde ve tüm tümör yerleşim yerlerinde (üst/orta/alt rektum) olumlu etki yaptığını göstermiştir.

II. Rektum kanseri tedavisinde preoperatif kemoradyoterapinin yeri nedir?

Preoperatif RT'ye eş zamanlı kemoterapi eklenmesi ile tümörün radyasyon duyarlılığı artırılabilir ve uzak mikro metastazları eradike etme şansı olabilir. Bu strateji pek çok faz I/II ve III çalışma ile araştırılmıştır. Bunlar arasında en yeni ve önemli olanlar üzerinde durulacaktır.

Polonya Çalışması

Polonya çalışmasında 316 hasta, preoperatif uzun-fraksiyon KRT (28 günlük fraksiyonlarla 50.4 Gy ile birlikte 5-FU ve folinik asit) ile kısa-dönem RT (5x5Gy) arasında randomize edildi. Bu çalışmada sfinkter koruyucu cerrahi oranı ana sonuç kreteri olarak seçilmişti. Ancak çalışmanın asıl önemi ilk kez uzun fraksiyonlu KRT rejiminin doğrudan kısa-dönem RT ile karşılaştırılmasıdır.

Patolojik tam yanıt (pTY) oranı KRT kolunda % 15, kısa-dönem RT kolunda ise % 1 olarak bulundu. Buna rağmen sfinkter koruyucu cerrahi açısından iki kol arasında bir fark bulunmadı (kısa-dönem RT kolunda % 61 iken KRT kolunda % 58, p=0.57). Yazarlar bu durumu, çalışmadaki cerrahların preoperatif değerlendirme ile verdikleri ameliyat kararını neoadjuvan tedaviye yanıta bakılmaksızın uygulamaları ile açıklamaktadırlar.

Lokal nüks oranı, kısa-dönem RT kolunda % 11 iken KRT kolunda % 16 olmasına rağmen iki grup arasında istatistiksel olarak anlamlı fark bulunmadı.  İlginç olarak hastalıksız sağ kalımda ve toplam sağ kalımda da bir fark bulunmadı [101].

Daha güncel 2 büyük randomize klinik çalışma ise, T3-4 rektum kanseri hastalarda tek başına preoperatif RT'ye kıyasla preoperatif KRT ?nin (eş zamanlı 5-FU ve lökoverin) daha üstün antitümör aktivitesine sahip olduğunu gösterdi.

EORTC Çalışması

EORTC 22921 çalışması 1011 T3/T4 rezektabl rektum kanseri hastasını içeren dört kollu randomize bir çalışmadır [102,103].
Bir kolda preopratif RT (25 fraksiyonda 45Gy), diğer kolda buna ek olarak eş zamanlı 5-FU/lökoverin, üçüncü kolda cerrahi sonrası 4 kür kemoterapi ve dördüncü kolda cerrahi sonrası kemoterapi almayan grup yer aldı.

Kemoterapi alan 3 grupta lokal nükste anlamlı azalma görüldü: preoperatif KRT alan grupta % 8.8, postoperatif KT alan grupta % 9.6, hem preoperatif KRT hem de postoperatif kemoterapi alan grupta % 8.0 ve nihayet KT almayan grupta % 17.1 oranlarında lokal nüks saptandı (p=0.002).

Patolojik tam yanıt (pTY) oranı KRT kollarında anlamlı olarak daha yüksekti (% 13.4?e karşın % 5.3, p<0.01).

Üstelik KRT kolunda sfinkter koruyucu cerrahide sınırlı bir fayda da ortaya çıktı (% 55.6?ya karşın % 52.4 p=0,05).

Yine de 5.4 yıllık ortanca izlem süresiyle preoperatif RT veya preoperatif KRT alanlarda ve ileri adjuvan postoperatif KT alanlarda genel sağkalım ve hastalıksız sağkalımda anlamlı fark izlenmedi. 

Bu randomize faz 3 çalışma, preoperatif veya postoperatif olarak verilen kombine kemoradyoterapinin, genel sağ kalım üzerine etkisinin gösterilmemesine rağmen, belirgin olarak lokal nüks oranlarını düşürüp patolojik yam yanıt oranlarını arttırdığını gösterdi.

Fransa (FFCD) Çalışması

İkinci çalışma (FFCD 9203 çalışması), 762 T3/T4 rezektabl rektum kanseri hastası, preoperative RT(45Gy)?ye 5-FU/lökoverin bolusunun eşlik ettiği ya da etmediği iki gruba randomize edildi [104]. Tüm hastalara postoperatif kemoterapi verildi.

Preoperatif kemoradyoterapi grubunda pTY oranında anlamlı iyileşme izlendi (% 12?ye karşın % 4, p? 0.0001) ancak sfinkter korunma oranları arasında bir fark yoktu (% 52?ye karşın % 53).

Preoperatif KRT kolunda lokal nüks oranı daha düşük bulundu(% 8?e karşın % 16.5). İki grup arasında genel sağ kalım ve hastalıksız sağ kalım açısından fark yoktu.

KRT kolunda grade 3 toksisite artmıştı (% 15'e karşın % 3, p?0.0001).

Bu randomize çalışma preoperatif KRT'nin preoperatif RT ile karşılaştırıldığında patolojik tam yanıtı arttırıp lokal nüks oranını azalttığını, fakat genel sağ kalım ve hastalıksız sağ kalımı arttırmadığını göstermiştir.

Her iki çalışmada (EORTC ve FFCD) cerrahi ve histopatolojik değerlendirme ayaklarının günümüz standartlarında olmadığını bu çalışmaların sınırlılıkları olarak belirtmek gerekir. Çalışmalar başladığı tarihler itibariyle cerrahi girişimler için TME standardı ve patoloji raporu için Quirke standartları söz konusu değildi.

FFCD 9203 çalışmasında 1999-2003 yılları arasındaki dönemde cerrahi olarak TME yapılabilmiştir. TME yapılan olgular ayrıca değerlendirildiğinde, lokal nüks preoeratif KRT grubunda % 5 iken preoperatif RT grubunda % 14 olarak anlamlı ölçüde düşük bulundu.

Bu iki büyük randomize kontrollü çalışmanın ana sonucu, cerrahiden önce uygulanan preoperatif KRT'nin sağladığı faydaların kanıtlaması ve postoperatif tedaviye hasta uyumunun kötü olduğunun gösterilmesi ve bu nedenlerle preoperatif KRT'nin tercih edilebileceği şeklindedir.

Her iki çalışmada kombine kemoradyoterapiden sonra lokal nüks oranlarında anlamlı azalma gözlenmiştir. Eş zamanlı olarak verilen kemoradyaterapi kombine rejimleri, cerrahiden önce ya da sonra verilsin, lokal kontrol için anlamlı avantaj sağlanmıştır. Üstelik KT'nin eklenmesi, preoperatif RT'nin toksisitesini arttırmaktadır.

Yukarıda irdelenen iki güncel preoperatif randomize çalışmada tek başına RT ve KRT alan hastalarda, sırasıyla % 2 ve % 7'ye karşı % 14 ve % 13.9 grade 3-4 toksisite bildirdi. Ancak, bu yan etkiler önceden kestirilebilir ve tedavi edilebilir nitelikteydi. Hastaların % 80'i kemoterapi uygulamasına uyum gösterdi ve tam radyoterapi dozları aldı.

Preoperatif kemoradyoterapi ile sfinkter koruyucu cerrahi oranı artıyor mu?

SKC'de preoperatif KRT'nin etkisi halen bir tartışma konusudur. Kombine KRT ile Faz II çalışmalarda etkileyici sonuçlar elde edildi [105,58].

Uzun dönem izlemde distal tümör marjininde belirgin çekilme olan hastalarda sonuçların çok iyi olduğu teyid edildi [106].

Randomize çalışmalarda yapılan analizler preoperatif KRT'nin SKC'yi başarma şansını % 10-% 20 artırdığını gösterdi [57,107].

SKC'nin başarılması tümör boyutu, yerleşimi, anatomik ulaşılabilirlik, cerrahi deneyim gibi pek çok faktöre bağlıdır. İlginç olarak, SKC oranını birincil araştırma noktası olarak seçen, preoperatif KRT'ye karşı kısa süreli preoperatif RT'yi araştıran randomize kontrollü bir çalışma her iki grup arasında anlamlı bir fark göstermedi [101].

Preoperatif RT veya preoperatif KRT verilen toplam 4596 hasta içeren 10 randomize çalışmanın sistematik analizinde tumor boyutunda küçülmeden sonra bile SKC'nin daha olası olduğu doğrulanmadı [108].

Sonuç olarak, SKC ameliyat öncesi tedavi ile ilişkili bulunmamıştır; SKC daha ziyade cerrahi teknikle ilgili bir konu olarak görülmektedir. Geleneksel cerrahi ilkeler ve cerrahın eğilimleri etkili olmaktadır.

Tüm bu çalışmalardan çıkan sonuç şöyle özetlenebilir: Neoadjuvan RT'ye eş zamanlı kemoterapi eklenmesiyle patolojik tam yanıt oranı artmakta ve lokal nüks azalmakta, ancak sfinkter koruyucu cerrahi ve sağ kalım üzerinde bir avantaj oluşup oluşmadığı hala belirsiz kalmaktadır.

III. Preoperatif kemoradyoterapi rejimi postoperatif radyoterapi ve kemoterapi verilmesinden üstün mü?

Uppsala Çalışması

Preoperatif ve postopeartif tedaviler şimdiye kadar 4 randomize çalışmada karşılaştırılmıştır. Uppsala çalışması kısa süreli RT'ye (5.1 Gy X 5) karşı konvensiyonel fraksiyonasyonla postoperatif 60 Gy'i karşılaştırdı[109].

Uppsala çalışmasında, preoperatif RT kolunda sağ kalımda anlamlı bir fark olmaksızın(% 42'ye karşın % 38) lokal nükste anlamlı azalma (% 13'e karşın % 22) ile sonuçlandı.

Diğer üç randomize çalışma T3-4 hastalar seçildi ve eş zamanlı 5-FU bazlı KT ile birlikte konvensiyonel RT dozları kullandı. Bu çalışmaların ikisi ABD'den (INT 0147, NSABP R0-3 ) ve biri Almanya'dandı (CAO/ARO/AIO 94). Ne yazık ki, hem NSABP R-03 hem de INT 0147 çalışmaları yeterince hasta bulunamadığı için erken kapatıldı. NSABP R-03 çalışması sadece 1 yıllık ortanca izlem ile bir ön rapor sunabildi. Buna göre, preoperatif kolda SKC oranı daha yüksekti ve hastalıksız hasta oranı postoperatif koldan daha yüksekti (%44'e karşın % 34) [107].

Alman Çalışması (CAO/ARO/AIO-94)

Alman CAO/ARO/AIO-94 çalışması, üst, orta ve alt rektum yerleşimli evre II/III rezektabl rektal kanser için preoperatif 5-FU bazlı KRT'ye karşı postoperatif kombine modalite (RT ve KT) tedaviyi araştırmak için 1995 yılında başlatıldı. 823 hasta preoperatif KRT (50.4 Gy, 28 fraksiyonda, 5 haftada eş zamanlı sürekli infüzyon 5-FU RT'nin ilk ve son haftasında) koluna (n:421) ve postoperatif RT ve KT koluna (n:402) randomize edildi.

Preoperatif KRT kolunda cerrahi morbidite artış göstermedi. Standart postoperatif RT ve KT ile karşılaştırıldığında preoperatif KRT ile lokal nükste (% 5'e karşın % 13, p=0.006), akut toksisitede (grade 3: % 27'e karşın % 40, p=0.001) ve kronik toksisitede (%14'e karşın %24, p=0.01) anlamlı azalma sağlandı.Tedavi öncesinde cerrah tarafından APR gerekli olarak değerlendirilen 194 hastada SKC oranı arttı (% 39'a karşın % 19, p=0.004). 46 aylık ortanca izlem süresi ile 5 yıllık sağ kalımda iki grup arasında fark yoktu (% 76'e karşın % 74) [57,110].

Üstün toplam uyum oranı, daha iyi lokal kontrol, azalmış toksisite ve aşağı yerleşimli tümörlerde artmış SKC oranı ile birlikte lokal ileri rektum kanserli hastalar için preoperatif KRT bu çalışmadan sonra günümüzde standart neoadjuvant tedavi haline gelmiştir.

Alman çalışması, üst rektum tümörlerinde preoperatif RT kullandığı için eleştirilse de yazarlar bu çalışmanın alt grup analizinde lokal nüks oranlarını üst ve orta rektum tümörlerinde benzer bulduklarını açıkladılar. Bu nedenle üst rektum tümörlerinde de preoperatif KRT kullanılması gerektiğine inandıklarını bildirdiler [111].

Neoadjuvan tedavide endikasyonunda uzlaşmak mümkün mü?

T3 ya da T4 rektum kanserinde neoadjuvan tedavi endikasyonu vardır. Bu tümörler neoadjuvan tedavi verilmeden rezeke edilirlerse postoperatif adjuvan tedavi gerekecektir. Yukarıda tartışıldığı üzere preoperatif yaklaşımda, lokal nüks daha düşüktür ve uzun dönem RT'ye bağlı toksisite daha azdır.

Radyolojik görüntüleme çalışmalarında, klinik olarak T3N0 olarak saptanan (kT3N0) tümörlerde ideal tedavi konusunda tartışmalar sürmektedir. T3 tümörler heterojendir. Ektensif T3 (T3c ve T3d) tümörlerin prognozu daha kötüdür. Ancak, T3N0 tümörlerin bir kısmı TME'den sonra iyi prognoz gösterirler. Diğer önemli bir nokta ise preoperatif dönemde klinik olarak T3N0 olarak evrelendirilen hastaların %20'si ameliyattan sonra patolojik değerlendirmede lenf nodu pozitif olarak bulunmaktadır.

Bu nedenlerle preoperatif evreleme yöntemleri çok daha güvenilir bir düzeye gelinceye dek tüm kT3N0 tümörlere neoadjuvan tedavi verilmelidir.

Görüntüleme yöntemleri ile klinik olarak T1/2 olduğu düşünülen lenf nodu pozitif hastalar, APR gerekeceği düşünülen distal rektum kanserli hastalar ve mezorektal fasyayı invaze etmiş görünen tümörlü hastalar neoadjuvan tedavi adayıdırlar.

T1,T2 tümörleri olan ve görüntüleme yöntemleri ile kuşkulu nod-pozitif hastalar için lenf nodu pozitifliğinin tanımlanması güç olabilir. Rektum kanserinde tutulan çoğu lenf nodu 1 cm'den küçüktür, ancak görüntüleme yöntemleri ile saptanan tüm lenf nodları metastatik hastalık anlamına gelmez. Neoadjuvan tedavi, bu hastalar (T1/T2) için lenf nodları metastatik olduğunda uygun bir seçenek olacağından, klinik T1 veya T2 tümörü ve kuşkulu perirektal lenf lenf nodları olan herhangi bir hastada PET tarama göz önünde bulundurulabilir. Bir hastada, MRG'de T1/T2 ve lenf nodu pozitifliği kuşkusu varsa ve PET bu lenf nodlarının metastatik olduğunu teyid ediyorsa neoadjuvan tedavi uygulanabilir.

Mezorektal faysa tutulumunun, cerrahi sırasında negatif çevresel sınır elde etmeyi riske ederek lokal nüks ve sağkalım oranlarını olumsuz etkilediği gösterilmiştir. Bu hastalar da neoadjuvan tedavi adayıdırlar. Bir hastada, MRG'de primer tümör ile mezorektal fasya arasındaki mesafe 5 mm'den az ise bu durum negatif ÇRS sağlayabilmek için risk olduğundan bu hastaya neoadjuvan tedavi verilmelidir.

Neoadjuvan tedavide, yukarıda ayrıntılarına yer verilen İsveç tarzı kısa süreli, preoperatif RT ile geleneksel preoperatif KRT seçenekleri mevcuttur. Hangi hastaya hangi rejimin uygun olduğu ülkeden ülkeye hatta bir ülkedeki klinikler arasında bile farklılıklar göstermektedir.

İngiltere rektum kanseri neoadjuvan tedavisinde hem preoperative RT (kısa süreli, 25 Gyx 5 fraksiyon, İsveç protokolü) hem de geleneksel, uzun süren ve eş zamanlı kemoterapi verilen preoeratif KRT rejimlerinin kullanıldığı bir ülkedir. Yakın zamanlı bir çalışmada, uzak metastazı olmayan kürabl rektum kanserli hastalara nasıl bir neoadjuvan tedavi verildiğini öğrenmek üzere 4 kanser merkezindeki kolorektal kanser multidisipliner ekiplerinin kıdemli onkoloğuna hangi durumda ((üst/orta/alt rektum yerleşimi, MRG'de mezorektumun durumu/ ÇRS'nın tutulup tutulmadığı ve tümörün T ve N evresi (T2-T4 ve /veya N0-N2), nodal tutulum varsa bunun mezorektumun içinde olup olmaması) hangi rejimi uyguladıkları soruldu. Sonuçlar Tablo 10'da özetlenmiştir. Tablo 10

Tüm kolorektal kanser merkezlerinde LİRK ?e (T3a N1 veT4), uzun dönem geleneksel preoperatif KRT uygulandığı anlaşıldı. Bu uzlaşı (preoperative KRT) alt rektum tümörlerinden T3a N0 evresi için de sağlandı. Diğer pek çok durumda merkezler kısa preoperatif RT'yi tercih etmekteydiler. 

Aşağıdaki tabloda neoadjuvan tedaviyi seçici kullanan Leeds grubu'nun yaklaşımına örnek olarak yer verilmiştir. Algoritma 8  Bu grubun neoadjuvan yaklaşımında, alt rektum tümörleri muayenede fikse değilse, MRG'de mezorektum tutulumu yoksa ve lenf nodu tutulumu yoksa preoperatif RT uygulanmakta aksi halde bu hastalara evre gerilemesi ya da tümörde boyut küçülmesi sağlamak üzere preoperatif KRT verilmektedir. Üst ve orta rektum kanserlerinde tümör T1/2 N0 ise doğrudan cerrahi uygulanmakta, T3 veya N pozitif hastalarda ÇRS tutulum riski yoksa preoperatif RT verilmekte, T4 veya N pozitif veya ÇRS tutulumu riski varsa preoperatif KRT uygulanmaktadır. 

Görüldüğü üzere, standart bir neoadjuvan yaklaşım geliştirmek oldukça güçtür. Her hasta multidisipliner olarak tüm özellikleri ile ele alınmalıdır. Ülkemizde en yaygın yaklaşım evre II ve III rektum kanserli hastalara preoperaif KRT uygulamasıdır.

 

ANREZEKTABL REKTUM KANSERİNDE TEDAVİ

Lokal ileri anrezektabl, ancak uzak metastazı olmayan bir çok hasta multimodal tedavi yaklaşımıyla tedavi edilirler. Bu hastalarda rezeksiyon olasılığı hastalığın yaygınlığına, cerrahın ameliyat becerisine ve hastanın kabul edeceği morbiditeye bağlı olarak değişir.

Tek başına RT, anrezektabl LİRK'li hastalarda tedavi seçeneği olamaz. Anrezektabl LİRK'li hastalarda primer olarak küratif amaçlı ekternal "beam" RT'nin lokal başarısızlık oranı çok yüksektir ve 5 yıllık sağkalım %10'un altındadır [112-114].

Anrezektabl LİRK veya nüks rektum tümörü olan 44 hastada yapılan bir çalışmada 50 Gy RT, 7 haftada uygulanmış ve sonuçlarını değerlendirme olanağı olan 31 hastadan 17'sinde sadece lokal ilerleme, 11'inde hem lokal hem uzak yayılım ve 3'ünde ise sadece uzak yayılım görülmüştür [113].

Bu nedenle RT'nin tek başına primer tedavide etkili olmadığı, sadece multimodal yaklaşımın bir parçası olarak kullanılabileceği rahatlıkla söylenebilir. Tek başına RT, çeşitli nedenlerle cerrahi uygulanamayacak hastalar için sunulabilecek bir tedavi seçeneğidir.

Cerrahi

Cerrahi tedavide primer amaç R0 radikal rezeksiyondur. Neoadjuvan tedavi cerrahi rezektabiliteyi ve radikaliteyi artırsa da dikkatli planlanmış bir cerrahi ve titiz bir teknik başarı için en yaşamsal faktörlerdir.

Total pelvik ekzentrasyon seçilmiş anrezektabl LİRK'li hastalar için bir cerrahi seçenektir. Ancak, yüksek morbitide oranı ve yaşam kalitesi üzerinde olumsuz etkileri dikkate alınmalıır [85,115,116]. Anrezektabl lokal ileri veya nüks rektum tümörlü 24 hastalık bir çalışmada 5 yıllık genel sağkalım %44 bulunmuştur [115]. Aynı seride primer anrezektabl lokal ileri tümörlü hastalar için bu oran %64'dür . Perioperatif mortalite bulunmazken morbidite % 54 olarak bildirilmiştir [115]. Onkolojik cerrahi ilkelere uyulmak kaydıyla kontinens koruyucu cerrahi (özellikle mesane koruyucu) mümkün görünmektedir [56].

Genellikle, cerrahi seçenek olarak total pelvik ekzentrasyon uygun görülen hastalarda multimodal tedavi ilkeleri geçerli olup RT ve/veya KT'de tedaviye eklenir.

Eksternal RT ve cerrahi tedavi birlikte anrezektabl LİRK'te lokal nüksü engellemek ve sağ kalımı artırmak amaçları ile uzun zamandır kullanılmaktadır. RT preoperatif veya postoperatif dönemde, KT ile birlikte veya tek başına kullanılabilir.

Anrezektabl lokal ileri tümörlerin standart tedavisi preoperatif KRT ve ardından cerrahidir.

İnkomplet rezeke edilmiş (tam rezeke edilemememiş) ve mikroskobik rezidü kalan hastalara uygulanan postoperatif RT (adjuvan RT) sağ kalımı artırmakta ve lokal nüksü azaltmaktadır, ancak geride gros (makroskobik) rezidü kalan hastalarda daha az yararlı olmaktadır [117-119].

Bir çalışmada, rezeksiyondan sonra mikroskobik rezidü kalmış 31 hastaya 45 Gy (ince barsakların RT alanından uzaklaştırabildiği hastalarda 60-70 Gy'e çıkmak üzere) RT verildi. 5 yıllık lokal kontrol oranı % 70 ve hastalıksız sağ kalım oranı % 45 oldu. Buna karşılık gros rezidü kalmış olan 25 hastada 5 yıllık lokal kontrol oranı % 43 ve hastalıksız sağ kalım oranı % 11 olarak saptandı [117]. Bu çalışmanın sonuçlarına göre mikroskobik rezidü kalmış olan hastalarda lokal kontrol, RT dozuna bağlı gibi görünmektedir: Lokal nüks oranı, radyoterapi dozu >60 Gy olan hastalarda % 11 (9 hastadan birinde lokal nüks) iken radyoterapi dozu <60 Gy olan hastalarda lokal nüks oranı % 40 (20 hastadan sekizinde) olarak bulundu. Buna karşılık geride gros hastalık kalmış olanlarda radyoterapi dozunun artırılması ile lokal nüks azaltılamadı [117].

Diğer bir çalışmada, lokal ileri evre rektosigmoid tümörlü hastalar postoperatif 46 Gy ile ışınlandı (hastalığın kaldığı bölgeye toplam 60 Gy olacak şekilde). Otuz sekiz aylık ortalama izlem süresinde, mikroskobik rezidü kalmış 13 olgudaki lokal kontrol oranı %84 ve sağ kalım oranı %77 olarak bulundu; bu sonuçlar R0 rezeksiyon yapılan hasta sonuçları ile benzerdi[119]. Buna karşılık gros rezidü kalmış 18 hastada lokal kontrol %50 ve sağ kalım % 39 olarak gerçekleşti[119].

Preoperatif radyoterapi

Preoperatif RT (45-50 Gy) alan anrezektabl LİRK'de, özellikle fikse rektum kanserli hastalarda tümör hacmi küçülmekte ve rezeksiyona elverişli hale gelmektedirler. Neoadjuvan RT yaklaşımı ile rezektabilite oranları yaklaşık olarak % 39 - % 65 civarındadır [120-124]. Bu serilerde uzun dönem sağ kalım % 10 - % 40, lokal nüks oranları % 32 - % 65 aralığındadır [120-124].

Preoperatif RT uygulamasında daha düşük lokal nüks oranları, İsveç tipi RT (kısa süreli yüksek doz) ile de sağlamıştır: "Northwest Rectal Cancer Group" (Manchester,UK) tarafından yapılan randomize prospektif çalışmada, yapışık ("tethered") ya da fikse rektum kanserli 284 hastaya sadece cerrahi tedavi (n=141) veya preoperatif RT (20 Gy; 4 fraksiyonda) sonrasında cerrahi tedavi (n=143) uygulandı [125]. Preoperatif RT ve cerrahi uygulanan hastalarda, anlamlı bir evre gerilemesi görülmemesine rağmen lokal nüks büyük oranda azaldı (% 13'e karşı % 37). Her iki grupta genel mortalite ve kansere bağlı mortalitede fark görülmedi, ancak RT alan hasta grubunda cerrahın küratif rezeksiyonun başarıldığını bildirdiği hastalarda sağ kalım avantajı saptandı [125].

Daha önce tartışıldığı üzere preoperatif RT rejimi ABD'de ve ülkemizde popüler olmamıştır. Bunun yerine yaygın olarak preoperatif KRT yaklaşımı kullanılmaktadır; yaklaşık 50 Gy dozu 30 fraksiyon halinde verilmekte eş zamanlı KT de uygulanmaktadır.

Anrezektabl LİRK hastalık grubu dikkate alındığında, preoperatif RT'nin tek başına ya da kemoterapi ile birlikte kullanıldığı bir prospektif randomize çalışma dikkati çekmektedir. Bu çalışmada 207 lokal ileri rektum kanserli hastada, bir gruba preoperatif KRT ve cerrahi ve diğer gruba preoperatif RT ve cerrahi uygulandı[126]. 207 hastanın 182'si primer anrezektabl ve 25'i lokal nüksü olan rektum kanserli hastalardı. Bu hastalar randomize olarak 50 Gy RT ile birlikte 5-FU ve lökoverin alan ve almayan iki gruba ayrılmıştır. Preoperatif KT yalnızca 5-FU bolus olarak RT ile eş zamanlı verilmiş ve postoperatif dönemde bolus 5-FU ve lökoverin 16 hafta adjuvan kemoterapi olarak uygulanmıştır. RT'ye kemoterapi eklenmesi ile istatiksel olarak daha yüksek R0 rezeksiyon (%84'e karşı %68), daha yüksek pTY (%16'ya karşın %7) ve daha iyi 5 yıllık lokal kontrol (%82'ye karşın %67), daha iyi hastalıksız sağ kalım (%63'e karşılk %44) ve daha iyi kansere spesifik sağ kalım (%72'ye karşın %55) oranları sağlanmıştır [126]. Buna karşın grade 3 veya 4 toksisite (başlıca gastrointestinal) anlamlı olarak preoperatif KRT uygulanan hastalarda daha sık görülmüştür (%29'a karşın %6). Geç toksisitede ise artış olmamıştır [126].

Birçok retrospektif ve prospektif kontrolsüz çalışmada anrezektabl LİRK'de preoperatif KRT uygulamasında 5-FU temelli bir kemoterapi rejimi orta ya da tam doz RT (45-50 Gy) ile birlikte kullanılmıştır. Bu çalışmalarda, RT'nin doz ve veriliş tekniği benzer olmasına rağmen kemoterapi rejimleri oldukça farklıdır. Eski çalışmalarda 5-FU tek başına bolus şeklinde RT tedavisinin 1. ve 5. haftalarında ilk 3 gün boyunca verilmiştir. Günümüzde ise daha çok RT sırasında 5-FU infüzyon rejimi tercih edilmektedir.

Anrezektabl LİRK'de, 5-FU'nun infüzyon olarak verilmesi bolus verilmesine göre pTY oranlarını arttırmıştır. Bu sonuç, 33 fikse rektum kanserli ve preoperatif KRT almış hastaların oluşturduğu bir seride görülmüştür [127]. Bu hastaların 21'i bolus (RT'nin 3'ü gününden 5. gününe kadar ve 28. günden 33. güne kadar) ve 12'si infüzyon (RT süresince günde 225 mg/m²) şeklinde KT aldı. Cerrahiden sonraki incelemede pTY, bolus 5-FU alan 21 hastanın 2'sinde, infüzyon şeklinde 5-FU alan 12 hastanın 8'inde (% 10 karşın % 67) saptandı. pTY oranı, RT'nin dozuna da bağlıydı: 55 Gy'den daha yüksek dozda RT alan 18 hastanın 8'inde (% 44), RT dozunun 55 Gy'den daha az olduğu 15 hastanınsa yalnızca 2'sinde (% 13) görüldü [127].

Bu çalışmanın dikkat çekici sonuçlarını teyid etmeyen çalışmalar da mevcuttur: İnfüzyon şeklinde verilen 5-FU ile daha düşük pTY oranları (%16-31) elde edilmiştir [128-131].

Preoperatif tedaviye daha iyi yanıt veren hastalarda prognoz da daha iyi olmaktadır. 5-FU (bolus veya infüzyon) içeren KT ve RT rejiminin tümör evre geriletme etkisinin uzun dönem sonuçları "tethered"/ fikse T4, ya da nüks rektum kanserli 77 hastalık bir seride gösterilmiştir [132]: Hastaların 12'sinde (%16) pTY alınırken 10'unda (%13) T1-2,N0 ve %31'inde T3-4,N0 ve %40'ında lenf nodu pozitifliği ile sonuçlandı. Ortanca 3 yıllık izlem sonunda sağ kalım oranları T0-2,N0 için %100, T3-4,N0 için %80 ve TxN1-2 tümörler için %73 olarak bulundu [132].

Postoperatif adjuvan kemoterapi

Preoperatif kombine tedavi (neoadjuvan KRT) aldıktan sonra rezeksiyon yapılan rektal kanserli hastalar için postoperatif KT verilmesinin yararlı olup olmadığı tartışılmakta olan bir konudur. Bu konuya odaklanmış bir çalışmada araştırmacılar, LİRK'li hastalarda faz 2 çalışması gerçekleştirdiler [133]: Randomize olmayan bu çalışmada postoperatif kemoterapi 5 yıllık sağkalımı % 52'den %84'e, nüksüz sağ kalımı % 48'den %74'e çıkardı.

Neoadjuvan tedavi almış LİRK'li hastalarda cerrahi tedaviden sonra, patoloji raporu nasıl sonuçlanırsa sonuçlansın tüm hastalara 4 kür 5-FU (500 mg/m2 /gün: 4 haftada bir 5 gün) verilmelidir.

İntraoperatif radyoterapi

LİRK'li hastalarda tam doz preoperatif KRT ve R0 cerrahi rezeksiyona rağmen hastaların üçte birinde lokal nüks görülmektedir. Lokal nüks preoperatif KRT'den sonra rezeksiyonun R0 olmadığı olgularda daha da yüksektir. İntraoperatif elektron "beam" radyoterapi (İORT), bazı merkezlerde, gros rezidü kalmışsa, rezeksiyon sınırları pozitif ise, ya da tümör yapışıklılığı saptanmışsa preoperatif RT (5-FU ile kombine veya değil) ve cerrahi rezeksiyon ile birlikte kullanılmaktadır [134-137].[ Şekil 26

İORT; cerrahi sırasında, tümör yapışıklılığı yoksa ve çevresel rezeksiyon sınırı yeterli ise (>1 cm) genellikle kullanılmaz. İORT dozu genellikle 10 Gy ?20 Gy arasındadır. Negatif marjinli tam rezeksiyon yapılmış hastalarda doz 10-12.5 Gy, mikroskobik rezidü kalmış subtotal rezeksiyonlu hastalarda 12.5-15 Gy ve rezeksiyon sonrası makroskobik tümör kalmış hastalarda 17.5-20 Gy olarak uygulanır.

Cerrah ve radrasyon onkologu için en kritik nokta, İORT alanı için optimum pozisyonun nüks riski en yüksek olan tüm alanlara yönelik olarak belirlenmesidir. İORT konilerinin yarıçapları 4-8 cm aralığındadır. Genellikle sakrum ve pelvik yan duvar gibi yüksek riskli alanların üzerini tamamen örtecek şekilde yerleştirilir.

Bir çalışmada 73 LİRK'li hastalaya tam doz preoperatif KRT (RT'nin başında ve sonunda bolus 5-FU) ardındandan rezeksiyon ve İORT yapıldı. 5 yıllık lokal kontrol ve hastalığa bağlı sağ kalım oranları cerrahi rezeksiyonun tamlığına bağlı olarak değişti. Tam rezeksiyon (R0) ve İORT yapılan hastalarda 5 yıllık lokal kontrol %89 ve hastalığa bağlı sağ kalım oranı %63, mikroskobik rezidü kalmış parsiyel rezeksiyon ve İORT yapılan hastalarda 5 yıllık lokal kontrol % 65 ve hastalığa bağlı sağ kalım oranı %47,gros rezidü kalmış parsiyel rezeksiyon ve İORT yapılan hastalarda 5 yıllık lokal kontrol %57 ve hastalığa bağlı sağ kalım oranı % 14 olarak bulundu[134].

İORT almış hastalarda 5 yıllık komplikasyon görülme riski %11 idi. 2 hastada sakrumda cerrahi müdehale gerektiren osteoradionekroz görüldü. Bu komplikasyonlara bağlı ölüm olmadı.

Mayo Kliniğin LİRK'e yaklaşımı benzerdir: Preoperatif RT (5-FU ile veya 5-FU'suz), cerrahi ve İORT. Bu merkezin bir serisinde 61 primer LİRK'li hastaya; 45-55 Gy fraksiyone eksternal RT verildikten sonra cerrahi ve İORT (doz olarak 10-20 Gy ) verildi(135). Tüm serinin 5 yıllık sağ kalım oranı % 46 oldu. Mikroskobik veya az miktarda rezidü tümör kalmış hastalarda sağ kalım oranları gros makroskobik rezidü kalmış hastalara göre daha yüksekti (%59'a karşın % 21). Gros rezidü kalmış 16 hastanın 4'ünde(% 25) radyoterapi almış sahalarda lokal nüks gelişti. Mikroskobik veya az rezidü kalmış hastalarda lokal nüks oranı % 5 oldu [135].

LİRK'li hastalara İORT'yi de içeren multimodal tedavi sfinkter işlevleri açısından her zaman yüz güldürücü değildir. Bazı veriler ?preoperatif KRT + cerrahi + İORT' yaklaşımı ile tedavi edilen hastalarda sfinkterler korunduğunda fonksiyonel sonuçların ve yaşam kalitesinin daha kötü olduğunu göstermektedir [138].

Sonuç:

LİRK'li hastaların tedavisi zaman içinde değişikliğe uğramıştır. 1980'lerde orta-yüksek doz RT ardından yapılan cerrahi ile hastaların yarısından daha çoğunda tam bir rezeksiyon yapma şansı olduğu anlaşılmıştır [120-122].

Preoperatif RT ve tam rezeksiyona rağmen bu hastaların üçte birinde lokal nüks ortaya çıkmaktadır. Bu nedenle son yıllarda lokal nüksleri azaltmaya yönelik çabalar preoperatif RT'ye eş zamanlı olarak kemoterapi uygulamalarına ve İORT'ye yönelmiştir.

Preoperatif KRT ile rezektabilite oranları artmış, lokal nüks azalmış hatta sağ kalım avantajı sağlanmıştır [127-131,139].

LİRK'li hastalarda yaygın olarak tercih edilen tedavi yaklaşımı, 5.5 hafta boyunca tam doz preoperatif RT ile eş zamanlı olarak infüzyon şeklinde 5-FU (225 mg/m2/gün haftada 5 gün) verilmesidir. Hastalarca iyi tölere edilen RT dozu, pelvise 45 Gy (28x1.8 Gy fraksiyonlar) 'in ardından tümöre 5.4 Gy "boost" verilmesi şeklindedir.

Preoperatif KRT'den sonra cerrahi için 6-8 hafta beklenir. Uzak metastazı olmayan hastalarda, hastaya olanaklı olan en ektensif cerrahi uygulanır. Aşağı anterior rezeksiyon, abdominoperineal rezeksiyon ve total pelvik ekzentrasyon gibi cerrahi seçeneklerden hasta için uygun olanı TME ilkeleri ile birlikte yapılır. Cerrahide amaç her zaman radikal R0 rezeksiyon yapmaktır. Cerrahi spesmen ve tümör olası rezidü mikroskopik hastalık, pozitif çevresel rezeksiyon sınırı veya gros rezidü tümör açısından dikkatlice incelenir. Bu durumlarda İORT kullanılır.

Neoadjuvan tedavi sonrası cerrahi uygulanan hastalara en az 4 kür postoperatif kemoterapi verilir.

NEOADJUVAN TEDAVİYE TAM YANIT

Preoperatif KRT ile olguların yaklaşık ¼'ünde patolojik tam yanıt (pTY) elde edilmektedir [140-142]. Bu durum preoperatik KRT'den sonra radyolojik görüntüleme ve klinik yöntemlerle tam yanıt alındığı düşünülen bazı seçilmiş olgulara cerrahi yapmama sorusunu gündeme getirdi. Bu konuda randomize bir çalışma yapılmamıştır. Rektum kanserinin tedavisi primer olrak cerrahi olduğu için böyle bir çalışma tasarlamak etik sorunlara yol açabilir. Ancak, uzun zamandır Brezilya'da klinik tam yanıttan sonra ameliyat olmayı kabul etmeyen olguların izlendiği bir yaklaşım olduğu bilinmekte ve ilgiyle izlenmektedir. Bu seride distal rektum kanserli 265 hasta geleneksel preoperative KRT'den 8 hafta sonra klinik olarak ve ERUS ve BT ile birlikte değerlendirilmekte, klinik yanıtı tam olmayan olan hastalara cerrahi uygulanırken tam klinik yanıt alınan hastalar cerrahi uygulanmadan izlenmeye alındı. Cerrahi uygulanmadan klinik tam yanıt nedeniyle izleme alınan hasta grubunda 78 olgu yer aldı. Bu olgular ortanca 57 hafta izlemde 2 lokal nüks ve 3 hastada uzak metastaz gelişti. Beş yıllık lokal nüks, toplam ve hastalığa özgü sağ kalım oranları sırasıyla %7, %100 ve 92 oldu. Klinik tam yanıt olmadığı için cerrahi uygulanan hastalarda ortanca 48 aylık izlemde pTY %8, lokal nüks %0 ve toplam ve hastalığa özgü sağ kalım sırasıyla %88 ve %83 olarak bulundu [143]. Bu çalışmanın öncelikle prospektif bir çalışma olmadığı için kanıt değeri oldukça düşüktür. Ayrıca hasta evrelemesinde MRG kullanılmamıştır.

Diğer bir yaklaşı preoperatif KRT'den sonra klinik olarak tam yanıt ya da tama yakın yanıt alınan hastalarda lokal eksizyon yapılmasıdır. Böyle 7 seriyi derleyen bir çalışmada, ypT0 olan 53 hastada lokal eksizyondan sonra lokal nüks gelişmezken ypT1 olan 45 hastada lokal eksizyondan sonra %2 lokal nüks ile karşılaşıldı [144].

Tüm bu çalışmalara rağmen günümüzde preoperatif KRT'den sonra klinik tam yanıt alınan hastalarda radikal cerrahi yaklaşımı değiştirmek için çok yetersizdir. Altın standart olan radikal cerrahi yerine başka bir yaklaşım (cerrahi uygulamamak ya da lokal eksizyon) üzerinde konuşabilmek için en az bir prospektif çalışmaya gerek vardır. Böyle bir çalışmanın başladığı bildirilmiştir [145]. Bu prospektif çalışmanın sonuçlarını heyecanla beklemekteyiz.

Günümüzde radikal cerrahi, preoperatif KRT'den sonra tam klinik yanıt elde edilmiş hastalar için geçerliliğini sürdürmektedir.

Aşağıda probleme dayalı olgu tartışmaları bölümünde Olgu 2'de neoadjuvan tedaviye klinik yam yanıt alınan gerçek bir olguda tedavi yaklaşımı irdelenmiştir.

POSTOPERATİF İZLEM

Küratif cerrahi ve adjuvan tedavilere rağmen evre II ve evre III hastaların yaklaşık %40'ında nüks gelişmektedir. Bu nedenle postoperatif hasta izlemi gereklidir. Bu izlemin ne sıklıkta ve ne yoğunlukta yapılacağı hastalığın evresi ile ilgilidir. Evre II ve evre III hastalarda yoğun izlem protokolleri ile nüksler asemptomatik aşamada yakalanabilmekte ve bu hastalara yeniden küratif tedavi olanağı sunulabilmektedir. Nüks hastalığın (lokal nüks ya da uzak metastaz) erken tanısı sağ kalımı artırmaktadır.

Erken evre rektum kanserlerinde prognoz çok daha iyi olmasına rağmen posoperatif izlem protokolü bu hastalara da önerilir.

İzlem sayesinde sekonder kanser ve polip gelişmeleri de zamanında tespit edilebilir.

İzlem protokolü. Tablo 11

İlk 3 yıl 3 ayda bir öykü ve fizik muayene, CEA ( adjuvan kemoterapi alan hastalarda yükselebilir, kemoterapi programı tamamen bittikten sonra izlenmesi uygun olur), toraks BT, abdominopelvik BT yapılır. 3 yıldan sonra 5. yıl tamamlanana kadar 6 ayda bir öykü, fizik muayene, CEA izlenir.

Fleksibl ya da rijit proktosigmoidoskopi 6 ayda bir yapılır ve 5 yıl devam edilir.

Kolonoskopi tam olmak kaydıyla preoperatif ya da peroperatif dönemde yapılmış olmalıdır. Tıkayıcı tümör nedeniyle yapılamamışsa postoperatif 3-6 ay içinde yapılmalıdır. Hasta tümörsüz ve polipsiz bir kolona sahipse tekrar kolonoskopi 3 yıl sonra ardından da 5 yılda bir yapılır.

Rezeksiyon sonrasında CEA seviyesi yüksek hastaların takibinde kolonoskopi, toraks, abdomen ve pelvis BT taramaları yapılmalı ve PET taraması düşünülmelidir. Eğer CEA seviyesi yüksekken görüntüleme çalışmalarını sonuçları normalse, hastalık tanımlanana veya CEA seviyesi stabil kalana ya da düşene kadar her 3 ayda bir BT tekrarlanır.

BT taramaları negatif iken CEA?nın yüksek olduğu durumlarda PET taraması yapılır. Yüksek CEA seviyesi oan, görüntüleme yöntemleri negatif olan hastalarda ?kör? veya ?CEA-yönelimli? laparotomi veya laparoskopiyi tavsiye edilmez. Anti-CEA-radyonüklid  sintigrafi kullanımını da olumlu sonuçlar vermemektedir.

Postoperatif koruyucu önlemler

Tedavi sonrası izlemde önceden saptanan aralıklarda influenza ve pnömokok enfeksiyonlarına karşı aşılama ve düzenli diş bakımı önerilir.  Diğer primer kanserlerin (örn., meme, serviks veya prostat kanserleri) periyodik taramalarla erken tesbiti bu hastalarda önemlidir.

Rektum kanseri izlemi, kronik diyare veya inkontinans (stomalı hastalar), persistan nöropati (oksaliplatin tedavisinin iyi bilinen yan etkisi) ve pelvik ağrı/pelvik fraktürler gibi geç sekellerin ve rezeksiyon veya pelvik radyasyon sonrası gelişen ürogenital disfonksiyonun izlenmesini kapsamalıdır.

Sigaranın bırakılması, sağlıklı bir vücut kitle indeksinin sürdürülmesi, düzenli egzersiz yapılması ve belirli diyet tarzına özen gösterilmesi kolorektal  kanserlerin tedavisi sonrasında sonuçlarda iyileşmeye yol açmaktadır.  Daha fazla meyve, sebze, kümes hayvanları ve balık tüketmek ve daha az kırmızı et içeren diyetler, tam tahıllı ürünlerden zengin, rafine tahıllardan ve konsantre tatlılardan fakir gıdalar kanser nüksünü azaltmaktadır.

 PROBLEME DAYALI OLGU TARTIŞMALARI

Olgu 1: Lokal ileri anrezektabl rektum kanseri

39 yaşında erkek hasta,
Yakınma: İştahsızlık, kilo kaybı, makattan kanama.
Öykü: 1 yıldır yakınmaları var, son kanaması şiddetli olunca endişelenmiş. Dışkılama sırasında gaytaya bulaşık taze kırmızı kan tarifliyor. Bildiği bir hastalığı yok. Geçirilmiş ameliyatı yok. Sürekli kullandığı ilaç yok. Aile öyküsünde özellik yok
Fizik bakı: Abdomen muayenesi normal, anal bakı normal, rektal tuşede rektumda sert ve fikse izlenimi veren bir kitlenin alt ucu palpe edildi. Lokal ileri üst-orta rektum tümörü olduğu düşünüldü.

Ne Yapalım? (Tanı ve ilk değerlendirme aşaması)
Bir rektal kitle kuşkusu varsa cerrah, hastaya mutlaka rektosigmodoskopi yapmalıdır. Rektosigmoidoskopide kitlenin yerleşimi titizlikle saptanmalıdır. Kitlenin anal verge olan uzaklığı, makroskobik görünümü kaydedilmeli ve biyopsi alınmalıdır. Kolonoskopi ya da fleksible sigmoidoskopide rektum tümörünün yerleşimi ile ilgili bilgiler genellikle yanıltıcıdır. Rektal kitlenin yerleşimi sadece rijit rektosigmoidoskopi ile belirlenir.

Rektosigmoidoskopi : Alt sınır anal vergeden 7 cm. proksimalde, orta rektuma lokalize, büyük, ülserovejetan kitle. Kitlenin proksimaline geçilemedi. Biyopsi alındı.

Ne Yapalım? (Senkron lezyon araştırma aşaması)
Bir rektum tümörü saptanmışsa tüm kolon senkron bir lezyon olup olmadığını anlamak üzere kolonoskopi ile kontrol edilmelidir.

Kolonoskopi: Çekuma kadar ulaşıldı. Rektumda vejetan kitle saptandı, kolonda başka patolojik lezyon yok. Biyopsi daha önce alındığı için alınmadı.[FILE-132]
Patoloji:Adenokarsinom, iyi diferansiye.

Ne Yapalım? (Klinik evrenin saptanması aşaması)
Bir rektum karsinomu ile karşı karşıyayız. Şimdi bu tümörün klinik evresini saptamak zorundayız. Hastanın evresi tedavi yaklaşımını belirleyecektir.
Bir yandan evreleme çalışmaları yapmak öte yandan bu rektum kanserinin lokal ileri olup olmadığına karar vermeliyiz. Bunun için de pelvik MR'a başvurmalıyız. Endorektal USG mezorektal fasyayı gösteremediği için çevresel rezeksiyon sınırının risk altında olup olmadığı ancak MR ile belirlenebilir. MR için "phassed array" ya da endorektal "coil" MR seçenekleri mevcuttur. Her iki yöntem değerli bilgiler verir. Bazen ikisini de yapmak yararlı olur. Ancak, bu olguda rektosigmoidoskopi ile tümörün proksimaline geçilemediğinden "coil"in de rektuma yerleştirilmesi güç olacaktır. Bu yüzden "phassed array" MR yapılmasına karar verildi. Uzak metastazları dışlamak için toraks BT ve abdominopelvik BT istendi.

Torakoabdominopelvik BT: Toraks ve karaciğer normal, rektum 1/3 orta ve üst kesimde pelvik organ ve yapılara invazyon gösteren kitle, mezorektumda multipl lenf nodu.
"Phassed array " MRG: Rektum 1/3 orta ve üst kesimini tamamen infiltre eden kitle, presakral fasyada kalınlaşma, önde mesane posterioruna ve seminal veziküllere infiltre, mezorektal fasyayı tamamen infiltre eden tümör, sağ pelvik yan duvar infiltre, mezorektumda multipl patolojik çapta lenf nodları. Şekil 28 Şekil 29
CEA: 31 ng/ml
Tam kan: Normal
Rutin biyokimya testleri: Normal
Koagülasyon profili: Normal

Ne Yapalım? (Tedavi kararı aşaması)
Hastanın evresine ve lokal ileri rektum kanseri olup olmadığına ve tedavisine karar verebilmek için en az bir cerrah ve radyologun bulunduğu tercihen gastroenterolog, radyasyon onkoloğu ve medikal onkoloğun da yer aldığı multidisipliner ekip çalışması gerekir. Hasta kolorektal konseyde multidisipliner olarak değerlendirildi: cerrah fizik muayene ve rektosigmoidoskopi bulgularını aktardıktan sonra hastanın BT görüntüleri birlikte incelendi. Radyolog akciğer ve karaciğer kesitlerini değerlendirdi ve uzak metastaz olmadığı belirlendi. Pelvik MR kesitleri tümörün T evresi, N evresi, komşu organ ve yapılarlara olan ilişkisi, mezorektal faysa ve çevresel rezeksiyon sınırının durumu açısından tüm ekibin katılım ile incelendi ve hastanın lokal ileri rektum kanseri olduğuna, klinik evresinin evre III (kT4N2M0) olduğuna karar verildi. Tedavi için preoperatif kemoradyoterapi kararı alındı.

Hastaya infüzyon kemoterapsinde kullanmak üzere internal juguler vene port takıldı.
Preoperatif kemoradyoterapi protokolü:
Preoperatif RT: Toplam 4500 cGy (1.8 Gy/gün), haftada 5 gün, toplam 25 fraksiyonda, 5 haftada
Eş zamanlı kemoterapi: 5 hafta boyunca haftada 5 gün sürekli infüzyon tekniği ile 5-fluorourasil (225 mg/m2/24 saat) uygulandı.
Hasta preoperatif kemoradyoterpiyi major bir toksisite olmadan 5 haftada tamamladı.

Ne Yapmalı? (Neoadjuvan tadavi sonrası aşama)
Neoadjuvan tedavi ile amaç rektum tümöründe evre ve boyut gerilemesi sağlamaktır. Tedaviye yanıt alabilmek için 4-8 hafta beklenmesi gerekir. Biz de ameliyat için 8 hafta sonrasına plan yaptık. Neoadjuvan tedaviden sonra yanıtı değerlendirmek için hastanın fizik muayene ve görüntüleme yöntemleri ile yeniden incelenmesi gerekir.

Bu süre dolduğunda hastaya yeniden fizik bakı ve "phassed array" pelvik MR yapıldı. Rektal tuşede ulaşılabilen rektum kısmının tüm yönlerde gergin, ödemli olduğu hissedildi. Kitlenin alt ucu palpe edildi.
Preoeratif KRT'den 8 hafta sonra pelvik MR: Rektumdaki tümöral lezyonda boyutsal küçülme, mesane tabanı ve seminal veziküllere invazyon devam ediyor. Şekil 30

Ne Yapmalı? (Ameliyat aşaması)
Hastaya ameliyatı ve olası komplikasyonlar hakkında ayrıntılı bilgi verildi. Aydınlatılmış onamı alındı. Ameliyat öncesi hasta ayakta ve otururken yapılan incelemelerden sonra abdomende olası ileostomi ve kolostomi yerleri işaretlendi. Ameliyattan önceki gece derin ven trombozu proflaksisi için düşük moleküler ağırlılık heparin başlandı.
Ameliyat: Antimikrobiyal profilaksi (Sefuroksim 1.5 gr ve Metranidazol 500 mg İV) uygulandı.
Abdominal ekplarasyonda karaciğer ve periton tümör yayılım açısından temiz bulundu. Kolonda bir lezyon palpe edilmedi. Rektum pelvik girimden başlayarak çevre dokulara önde, arkada ve yan duvarlarda fikse idi. Ameliyat sırasında rektal tuşe yapılarak bimanual muayene ile "frozen" pelvis kanaatine ulaşıldı ve rezeksiyondan vaz geçildi. Sigmoid kolona çifte namlusu biçiminde kolostomi yapılarak ameliyat sonlandırıldı.
Postoperatif seyir: Hastada peroperatuvar komplikasyon gelişmedi ve ameliyattan 5 gün sonra taburcu edildi.
Kolorektal konseyde medikal onkologla yeniden konsülte edildi ve sistemik kemoterapi alması kararlaştırıldı.
Posoperatif izlem: Ameliyattan 5 ay sonra 6. kür kemoterapi tamamlandıktan sonra hasta yeniden değerlendirildi.

Torakoabdominal BT'de uzak metastaz yoktu.
Pelvik MRG: Rektum 1/3 orta kesimdeki kitlede belirgin boyutsal gerileme, komşu organ ve yapılardaki invazyonda gerileme saptandı. Şekil 31 Şekil 32
CEA: 2.32 ng/ml

Ne Yapalım? (Reeksplorasyon aşaması)
Hasta "frozen pelvis" olarak değerlendirildiği ameliyattan 5 ay sonra reeksplore edilmeye karar verildi. İlk ameliyat öncesi yapılan hazırlıklar aynen tekrarlandı.
Reeksplorasyon ameliyatı: Eksplorasyonda karaciğerde metastaz ve peritoneal yayılım yoktu. Üst rektumdan başlayan tümör alt rektuma kadar ilerliyordu, ancak ilk ameliyattaki "frozen" pelvis durumu yoktu. Önde mesane kubbesine yapışıklık gösteriyordu. TME tekniği ve mesaneye parsiyel rezeksiyon yapılarak rektum diseke edildi. Abdominal diseksiyonla bir aşamaya geldikten sonra tümörün ancak perineal diseksiyon yardımıyla çıkarılabileceği anlaşıldı ve abdominoperineal rezeksiyon yapıldı. Mesane onarıldı. Sakrum üzerinden, sağ ve sol pelvik yan duvarlardan çok sayıda biyopsi alındı. İnen kolona kolstomi yapılarak ameliyata son verildi.

Posoperatif seyir: Hastada postoperatif bir komplikasyon gelişmedi.
Patoloji: Müsinöz adenokarsinoma, orta derece diferansiye, tüm rektum duvarında tümöral infiltratif alanlar, ypT3N0.
Diseke edilen toplam 13 lenf nodundan metastatik olan yok, proksimal, distal ve radial sınırlar temiz, lenfatik, venöz ve perinöral invazyon yok. Sakrum üzeri, sağ ve sol pelvik yan duvar örneklemelerinde tümör yok.

Ne Yapalım? (Adjuvan tedavi aşaması)
Neoadjuvan tedavi alan hastalarda patolojik inceleme gerçek evreyi yansıtmaz ve rutin adjuvan kemoterapi önerilir.

Hastaya postoperatif 12 kür sistemik kemoterapi verildi.

Ne Yapmalı? (Postoperatif izlem aşaması)
Tanı konulduğundan 5.5 yıl sonra (Şubat, 2012 itibari ile) lokal ve uzak nüks olmadan yaşıyor.

Olgu 2: Neoadjuvan tedaviye klinik tam yanıt

58 yaşında kadın hasta, rektal kanama, halsizlik ve baş dönmesi yakınmaları ile başvuruyor. Anamnezinde kanamanın son 2 aydır her dışkılama sırasında, kırmızı renkte ve dışkıya bulaşık olduğu anlaşılıyor. Hasta bulantı, kusma ve karın ağrısı olmadığını belirtiyor. Sürekli kullandığı herhangi bir ilaç ve geçirilmiş ameliyat yok. Sigara ve alkol kullanmıyor.
Fizik muayenede, soluk göründüğü saptanıyor, nabız 80/dak, düzgün, kan basıncı: 120/80 mmHg bulunuyor. Kalp ve akciğer muayenesi  normal bulunuyor. Abdomende distansiyon ve hassasiyet bulunmuyor. Rektal tuşede anal verge?den 4 cm. proksimalde, sert ve fikse bir lezyon saptanıyor.

NE YAPALIM? (tanı ve ilk değerlendirme aşaması)

Rijit rektosigmoidoskopi: Anal verge?den 4 cm proksimalde vejetan kitle görülerek biyopsi alındı.

Patoloji: İyi diferansiye adenokarsinom.

Kolonoskopi: Çekuma kadar gidildi. Rektumda ülserovejatan kitle görüldü. Bunun dışında kolon mukozası normaldi.

 
Pelvik MRG: Rektum ~4. cm'de sağ anterior lateral duvarda sirküler kas tabakasını invaze eden, 1 cm kalınlığa ulaşan tümöral lezyon. Perirektal yağ dokusuna uzanım yok, mezorektal fasya intakt. Mezorektal yağ dokusu içerisinde çok sayıda, en büyüğü 1 cm'ye ulaşan lenf nodları mevcut Şekil 33 .

Torakoabdominal BT: Akciğerde ve karaciğerde metastatik lezyon yok.

CEA: 20 ng/ml (Normal değer aralığı 0-4.9 ng/ml)

HASTANIN KLİNİK EVRESİ NEDİR?
                           
Evre III (kT2N2M0) Şekil 34

NE YAPALIM ? (Tedavi seçimi karar aşaması)

Hasta kolorektal konseyde multidisipliner olarak değerlendirildi: Cerrah fizik muayene ve rektosigmoidoskopi bulgularını aktardıktan sonra hastanın BT görüntüleri birlikte incelendi. Radyolog akciğer ve karaciğer kesitlerini değerlendirdi ve uzak metastaz olmadığı belirlendi. Pelvik MR kesitleri tümörün T evresi, N evresi, komşu organ ve yapılarlarla olan ilişkisi, mezorektal faysa ve çevresel rezeksiyon sınırının durumu açısından tüm ekibin katılım ile incelendi ve hastanın lokal ileri rektum kanseri olduğuna, klinik evresinin evre III (kT2N2M0) olduğuna karar verildi. Tedaviye preoperatif KRT ile başlanmasına kararı verildi.

Hastaya infüzyon kemoterapsinde kullanmak üzere internal juguler vene port takıldı.
Preoperatif RT; toplam 4500 cGy (1.8 Gy/gün), haftada 5 gün, toplam 25 fraksiyonda, 5 haftada ve eş zamanlı KT; 5 hafta boyunca haftada 5 gün sürekli infüzyon tekniği ile 5-fluorourasil (225 mg/m2/24 saat) uygulandı.
Hasta preoperatif KRT?yi major bir toksisite olmadan 5 haftada tamamladı.
Preoperatif KRT sonrası 8 hafta beklendi ve neoadjuvan tedaviye yanıt olup olmadığını değerlendirmek üzere hasta yeniden incelendi.

Fizik Muayene: Rektal tuşede  tümör palpe edilmedi.

Pelvik yüksek rezülosyolu MRG: Tümör ve lenf nodları tamamen yok olmuş Şekil 35 .

Endorektal coil MRG: Normal rektum  Şekil 36 .

Rijit rektosigmoidoskopi: Kitle silinmiş, lezyon görülmedi, fibrotik alanlardan biyopsiler alındı.

Patoloji: Tümöral hücre yok.

NE YAPALIM? (Cerrahi tedavi karar aşaması)

1. Cerrahi tedaviye gerek yok; izle-bekle yaklaşımı?
2. Lokal eksizyon?
3. Radikal rektum rezeksiyonu?
   • Sfinkter koruyucu cerrahi?
   • APR?

Kolorektal konseyde Brezilya?da klinik tam yanıttan sonra ameliyat olmayı kabul etmeyen olguların izlendiği bir yaklaşım olduğu ve bu grubun literatür sonuçlar tartışıldı (Habr-Gama A, Perez RO, Nadalin W, et al. Operative versus nonoperative treatment for stage 0 distal rectal cancer following chemoradiation therapy: long-term results. Ann Surg 2004; 240:711., Habr-Gama A. Assessment and management of the complete clinical response of rectal cancer to chemoradiotherapy. Colorectal Dis 2006; 8 Suppl 3:21).

Diğer bir alternatif yaklaşım preoperatif KRT?den sonra klinik olarak tam yanıt ya da tama yakın yanıt alınan hastalarda lokal eksizyon yapılmasıdır. Bu yaklaşımın sonuçları da ilgili literature ışığında değerlendirildi (Borschitz T, Wachtlin D, Mohler M, et al. Neoadjuvant chemoradiation and local excision for T2-3 rectal cancer. Ann Surg Oncol 2008; 15:712., O'Neill BD, Brown G, Heald RJ, et al. Non-operative treatment after neoadjuvant chemoradiotherapy for rectal cancer. Lancet Oncol 2007; 8:625).

Neoadjuvan tedavi sonrası rektal tuşe, rektosigmoidoskopi veya MRG gibi radyolojik incelemeler ile tümörün yeniden evrelendirilmesi özellikle tümörün gerilediği ya da silindiği durumlarda doğru sonuçlanmamaktadır (Hiotis, SP et al., J Am Coll Surg 2002; 194:131i, Kahn, H et al. Dis Colon Rectum 1997; 40:140., Guillem, JG et al. J Clin Oncol 2005; 23:3475).

Klinik kılavuzlarda neoadjuvan tedaviyle klinik tam yanıt alınan hastalara radikal rektum rezeksiyonu yapılması önerilmektedir (NCCN Rectal Cancer Gudeline 2010).

Radikal rektum rezeksiyonu kararı verildi.

Ameliyat:  TME tekniği ile AAR, Koloplasti, Koloanal anastomoz, Koruyucu lup ileostomi Şekil 37 .

Patolojik inceleme:
Makroskopi: Spesmen TME kalitesi açısından bir bütün olarak değerlendirildi. TME tam olarak derecendirildi. Spesmen açıldı ve tümör saptanmadı. Şekil 38 .
Mikroskopi: Rektum spesmeninde tümöral hücre görülmedi.
Sonuç: ypT0N0M0 (patolojik tam yanıt). Tümör regresyon derecesi: 0 (tam yanıt): Canlı kanser hücresi yok.

Kolorektal konseyde patoloji raporu değerlendirildi. Hastaya adjuvan sistemik KT verilmesine karar verildi.

ÖZET

• Kolorektal kanser en sık görülen 3. kanser türüdür. Dünyada her yıl 1 milyondan fazla kişiye kolorektal kanser tanısı konulmakta ve bunların  %50’sinden fazlasında hastalık, metastaz ile seyretmektedir.
• Semptomatik olan hastaların çoğunda dışkılama alışkanlıklarında değişiklik, hematokezya, rektal dolgunluk hissi veya karın ağrısı vardır.
• Rektum kanserleri, lenfatik, hematojen, komşuluk ve transperitoneal yollarla yayılır. En sık görülen metastaz bölgeleri, bölgesel lenf nodları, karaciğer, akciğer ve peritondur.
• Rektum kanserinin birincil tedavisi cerrahidir. Küratif cerrahi sonrası 5 yıllık sağ kalım evre I, II ve III için sırasıyla yaklaşık % 80-90, %50-60 ve %30-40’dır. Distal rektum kanserleri rektum kanserleri arasında en kötü prognoza sahiptir.
• Rektum kanserlerinin büyük çoğunluğu mukozadan köken alan endoluminal adenokarsinomlardır. Rektosigmoidoskopi ve fleksible sigmoidoskopi semptomatik hastalarda biyopsi olanağı sunan en iyi tanı yöntemidir.
• Amerikan Birleşik Kanser Komitesi’nin (AJCC) Kanser Evrelemesi El Kitabının 7. baskısında (2010) yer alan TNM evreleme sisteminde,  evre I rektum kanseri T1-T2, N0, M0 olarak tanımlanmaktadır(14,15). Evre II hastalık, IIA (T3, N0, M0 ise) ve IIB (T4, N0, M0 lezyonlar için) olarak iki alt gruba ayrılmaktadır. Evre III hastalık, IIIA (T1-2, N1, M0), IIIB (T3-4, N1, M0) ve IIIC (herhangi bir T, N2, M0) alt gruplarına ayrılmaktadır. Evre IV hastalık herhangi bir T, herhangi bir N ve bir veya daha fazla uzak metastazın varlığı (M1) olarak tanımlanmaktadır. M1 hastalar; M1a tek metastatik hastalık ve M1b multipl metastatik hastalık olarak ayrılır.
• Çevresel rezeksiyon sınırı (ÇRS), tümörün en derin penetrasyonu ile rektum çevresinde rezeke edilen yumuşak dokunun kenarı arasındaki en yakın radial sınırdır (tümörün retroperitoneal veya subperitoneal yüzü) ve milimetre olarak ölçülmelidir. ÇRS tanımlaması sıklıkla örneğin dış yüzeylerinin işaretlenmesini ve “ekmek dilimi” şeklinde dilimlenmesini gerektiren rektal ve mezorektal örneğin dış çevre değerlendirmesi yoluyla gerçekleştirilir. Pozitif ÇRS, işlemin gerçekleştirildiği sınırın 1-2 mm içindeki tümör olarak tanımlanmıştır. ÇRS’nin hem lokal nüks hem de genel sağ kalım için güçlü bir prognostik faktör olduğu ve postoperatif tedavi kararlarının oluşturulmasında dikkate alınması gerektiği gösterilmiş olduğundan rezeke edilen tümör spesmenlerinde ÇRS’nin doğru patolojik değerlendirmesi büyük önem taşımaktadır.
• Lokal ileri rektum kanseri(LİRK), cerrah, radyolog, radyasyon onkoloğu, medikal onkolog, ve gastroenterologtan oluşan bir ekibin multidisipliner yaklaşımıyla, tümörün lokal alana adezyonu veya diğer organlara fiksasyonu nedeniyle geride mikroskobik veya gros (makroskobik) hastalık bırakmadan rezeke edilememe olasılığı olan durum olarak tanımlamak mümkündür.Lokal ileri tümörler, cerrahi olarak bir şekilde çıkarılabilirler, ancak bu tümörlerde total mezorektal eksizyon (TME) tekniği ile negatif ÇRS sağlama başarısı düşük olduğu için, hatta iyi uygulanmış TME tekniği ile bile bu başarılamadığı için küratif rezektabl değildirler. Komşu organları içerecek biçimde geniş “en blok” rezeksiyon uygulandığında bile tedavi yöntemi yalnızca cerrahi olduğunda başarı oranı çok düşüktür: 5 yıllık sağ kalım % 19-33 arasındadır.Bu nedenle neoadjuvan tedavi, primer “non-rezektabl” rektum kanserleri için negatif ÇRS sağlayarak rezektabilite şansı yaratmak üzere kullanılmaktadır.
• TNM sistemi mezorektal fasya tutulumu hakkında bilgi vermemektedir. Bu nedenle bir tümörün LİRK olup olmadığını belirlemek için ayrıntılı incelemeler yapılmalı; tümör hem TNM açısından irdelenmeli hem de mezorektal fasya tutulumu olup olmadığı araştırılmalıdır ve sonuçlar multdisipliner bir ekipte tartışılarak karar verilmelidir. Görüntüleme yöntemlerinin duyarlılığı komşu organ ve yapılara tümör invazyonu ile normal doku arasındaki ayrımın yapabilmesine bağlıdır. Hiçbir yöntem bu konuda çok iyi değildir. Duyarlılık düşük olduğu için bazı hastalar yanlış olarak “rezektabl” tanısı almaktadır. Endorektal USG ve “coil” MRG yöntemlerini anal kanala yerleştirilmesi gereken probları nedeniyle LİRK’li hastalarda uygulamak oldukça zordur. Çoğu hasta ultrasonografi probunu ya da MRG “coil”ini yerleştirmek büyük tümör yüzünden olanaklı olmamaktadır. Bu durumlarda  “phased array” MRG, ÇRS tutulumunu saptamak için en iyi yöntem olarak öne çıkmaktadır. Bu yöntem ile mezorektal fasya lateral ve posteriorda çok iyi değerlendirilir.
• Rezektabl rektum kanseriÇRS pozitifliği riski olmayan rektum kanseri ya da başka bir deyişle T1-T3a tümörlerdir.Non-rezektabl rektum kanseritanısı ancak multidisipliner bir ekip ile konulabilir. Deneyimli bir radyoloğun yardımı gerekir. Bu tümörlerde ÇRS pozitifliği riski vardır ya da başka bir deyişle T3b-T4 tümörlerdir. Tüm rektum kanserlerinin % 10-15’ini oluştururlar. Bu tümörler yüksek lokal nüks riski olmadan rezeke edilemeyen tümörlerdir; mezorektal fasya tutulumu vardır, ÇRS pozitifliği riski yüksektir, rektal tuşede fikse ya da çevre organ ve yapılara yapışık tümör bulgusu verirler.“Non-rezektabl” tümörlerde geride makroskopik ve/veya mikroskopik tümör bırakmadan radikal R0 rezeksiyon yapma şansı yoktur.
• Geleneksel olarak LİRK’de RT ve/veya KT, adjuvan stratejide (preoperatif ve/veya postoperatif) kullanılır. LİRK’de adjuvan tedavide amaç lokal kontrolü ve sağ kalımı artırmak için cerrahi sınırlardaki (ÇRS) veya lenf nodlarındaki ya da uzak metastaz alanlarındaki tümör hücrelerini eradike etmektir. “Non-rezektabl” rektum kanserleri mutlaka ameliyattan önce tanınmalıdır: Böyle bir hastada preoperatif RT/KRT vermemek büyük bir hata olacaktır. Öte yandan klinik olarak “rezektabl” rektum kanserinde cerrahi sonrası rezidü mikroskopik tümör hücrelerinin cerrahi rezeksiyon sınırlarının içinde ya da dışında: lenf nodlarında ya da uzak metastaz olanlarında kalabileceği unutulmamalıdır. Bu nedenle rezektabl rektum kanserlerinde bile adjuvan tedavi (preoperatif ve/veya postoperatif) gereklidir.
• Rektum anotomisi ve tümörün rektumdaki lokalizasyonu cerrahi tedavi seçiminde önemli rol oynar. Rektum tümörünün yerleşimine göre rezeksiyonun genişliği ve anastomozun düzeyi değişir. Anterior rezeksiyon terimi rektum rezeksiyonundan sonra anastomoz yapılan kısmın peritoneal refleksiyonun üzerinde kaldığı ameliyatlar için kullanılır. Aşağı anterior rezeksiyon (AAR) ise rektum rezeksiyonundan sonra anastomoz düzeyinin peritoneal refleksiyonun altında kaldığı ameliyatları tanımlar. Anterior ya da aşağı anterior rezeksiyonlar sigmoid ve rektum tümörlerinin transabdominal yoldan çıkarılmasını tanımlayan ameliyatlardır. Alt rektum kanserleri için bir seçenek olan abdominoperineal rezeksiyonda (APR) olduğu gibi ameliyatın bir perine fazı söz konusu değildir. Rektum kanserlerinde aşağı anterior rezeksiyonun onkolojik ilkeleri total mezorektal eksizyon (TME) tekniği ile belirlenmiştir.
• Tanı ve evreleme çalışmaları bittikten sonra her rektum kanseri için verilmesi gereken karar neoadjuvan tedavi gerekli olup olmadığıdır.
• Cerrahinin pirmer amacı primer tümörüm bölgesel lenf nodlarını da içerecek biçimde tam olarak çıkarılmasıdır. Cerrahi spesmenin en az 12 lenf nodu içermesi gerekir. Barsak devamlılığının sağlanması her hasta için arzu edilen bir durumdur ancak, rektum kanserinde primer amaç onkolojik ilkelere uygun davranmaktır. Sfinkter koruyucu cerrahi ikincil amaç olabilir.Distal ve radial rezeksiyon sınırları cerrahi başarı için yaşamsal önem taşır.Rektum kanseri en çok lenfatikler aracılığı ile yukarı doğru yayılır. Peritoneal refleksiyonun aşağısında yer alan rektum kanserleri intramural ve ekstramural lenfovasküler yollar ile distale doğru da yayılırlar.  Alt rektum kanserlerinde eskiden en az 5cm temiz distal sınır gerektiğine inanılırdı. Bu hastaların pek çoğuna bu nedenle APR yapılırdı. Ancak, retrospektif çalışmalarda distal sınırın 1 cm kadar kısa olduğu olgularda lokal nüksün artmadığı gösterildi.Distal intramural yayılım, tümör kötü diferansiye ya da yaygınmetastatik değilse tümörün 2 cm distali ile sınırlı olmaktadır. Bir prospektif randomize çalışma sonuçları da distal rektal sınırların <2 cm, 2 to 2.9 cm, vev >3 cm olması arasında sağ kalım ve lokal nüks aöısından fark olmadığını gösterdi.Sonuç olarak günümüzde 2 cm distal sınır kabul edilebilir bir mesafedir. Asıl önemli olan radial (çevresel rezeksiyon sınırı) sınırdır.
• Lokal eksizyon T1 ve T2 erken distal rektum kanserleri anal yoldan (trans anal) lokal eksizyonla tedavi edilebilirler.Transanal lokal eksizyon major abdominal operasyon için ciddi eşlik eden hastalığı olan kişilerde, APR ameliyatını red eden hastalarda, yaygın uzak metastaz nedeniyle kısa yaşam beklentisi olanlarda uygulanabilecek düşük morbiditesi olan bir girişimdir .Üç tip lokal eksizyon yöntemi de (transanal,  transfinkterik eksizyon ve orta hat posterior proktotomi yolu ile) tümörün komşu rektum ile birlikte tek bir parça halinde çıkarılmasına olanak verir. Spesmenin sınırları boyanarak incelenir, histolojik diferensiasyonu, vasküler tutulum ve tümör invazyon derinliği saptanır.  Transanal yol en çok kullanılan yöntemdir. Bu yaklaşımda amaç,  tam kat eksizyon tekniği ile rektum kanserinin minimum 1 cm. lateral sınırlarla ve posteriorda posterior rektal yağ dokusuna kadar uzanan bir derinlkte temiz ve derin posterior sınırla çıkarılmasıdır. Geride kalan defekt primer kapatılır. Rezeksiyon marjinleri temiz gelmezse radikal rezeksiyon düşünülür. Sonuç olarak düşük riskli T1 rektum kanserleri  için lokal eksizyon kabul edilebilir onkolojik sonuçlar sağlıyor ancak, yüksek riskli T1 tümörler ve T2 tümörler için radikal cerrahi ya da adjuvan tedavi gibi iki seçenek var. Bu durumda hastaları ayrıntılı bilgilendirmek ve karar sğrecine katılmalarını sağlamak gerekir.
• Rektum kanserinde neoadjuvan tedavi birincil olarak,  lokal nüksü azaltmayı amaçlar. Lokal nüks, rektum kanserinin genel prognozunu olumsuz etkiler. Lokal nüks riski, başlıca tümör derinliğinin barsak duvarına olan yayılımı ve lenf nodlarında tümöral tutulum olup olmaması ile ilgilidir. Tümör invazyonunun perirektal yağ dokusuna uzanımı yanında lenfatiklerin, vasküler ya da nöral yapıların tümöral tutulum olup olmaması, tümörün diferansiasyonu, tümörün çevresel rezeksiyon sınırına olan uzaklığı ve tümörün rektumdaki lokalizasyonu gibi anatomik ve biyolojik faktörler de lokal nüks açısından önemlidir .
• Günümüzde, Doğu Avrupa ülkelerinin çoğunda ve Amerika Birleşik Devletleri’nde, LİRK’de standart tedavi olarak neoadjuvan kemoradyoterapi (KRT); ekstramural yayılımı olan rektum tümörleri ve/veya bölsel lenf nodu tutulumu olan hastalarda kullanılmaktadır. Bizim ülkemizde de benzer bir yaklaşım söz konusudur. Bunun aksine Kuzey Avrupa ülkelerinde, ekstraperitoneal rektal kanserler genellikle preoperatif radyoterapi (RT) sonrasında cerrahi yaklaşımla tedavi edilmektedir.  Mevcut veriler, evre II veya III rektum kanserli hastalar için sürekli 5- FU infüzyonuyla birlikte preoperatif neoadjuvan eş zamanlı radyoterapi ve kemopterapiyi izleyen total mezorektal eksizyonla yapılan radikal rezeksiyon yaklaşımını desteklemektedir. Ekstramural penetrasyonu ve/veya rejyonel lenf nodu tutlumu olan rektal tümörler neoadjuvan tedavi için adaydırlar.
• Preoperatif KRT ile olguların yaklaşık ¼’ünde patolojik tam yanıt (pYT) elde edilmektedir. Bu durum preoperatik KRT’den sonra radyolojik görüntüleme ve klinik yöntemlerle tam yanıt alındığı düşünülen bazı seçilmiş olgulara cerrahi yapmama sorusunu gündeme getirdi. Bu konuda randomize bir çalışma yapılmamıştır. Rektum kanserinin tedavisi primer olrak cerrahi olduğu için böyle bir çalışma tasarlamak etik sorunlara yol açabilir.  Tüm bu çalışmalara rağmen günümüzde preoperatif KRT’den sonra klinik tam yanıt alınan hastalarda radikal cerrahi yaklaşımı değiştirmek için çok yetersizdir. Altın standart olan radikal cerrahi yerine başka bir yaklaşım (cerrahi uygulamamak ya da lokal eksizyon) üzerinde konuşabilmek için en az bir prospektif çalışmaya gerek vardır. Böyle bir çalışmanın başladığı bildirilmiştir. Bu prospektif çalışmanın sonuçlarını heyecanla beklemekteyiz.Günümüzde radikal cerrahi, preoperatif KRT’den sonra tam klinik yanıt elde edilmiş hastalar için geçerliliğini sürdürmektedir.
• Küratif cerrahi ve adjuvan tedavilere rağmen evre II ve evre III hastaların yaklaşık %40’ında nüks gelişmektedir. Bu nedenle posoperatif hasta izlemi gereklidir. Bu izlemin ne sıklıkta ve ne yoğunlukta yapılacağı hastalığın evresi ile ilgilidir. Evre II ve evre III hastalarda yoğun izlem protokolleri ile  nüksler asemptomatik aşamada yakalanabilmekte  ve bu hastalara yeniden küratif tedavi olanağı sunulabilmektedir. Nüks hastalığın (lokal nüks ya da uzak metastaz) erken tanısı sağ kalımı artırmaktadır.İlk 3 yıl 3 ayda bir öykü ve fizik muayene, CEA ( adjuvan kemoterapi alan hastalarda yükselebilir, kemoterapi programı tamamen bittikten sonra izlenmesi uygun olur), toraks BT, abdominopelvik BT yapılır. 3 yıldan sonra 5. yıl tamamlanana kadar 6 ayda bir öykü, fizik muayene, CEA izlenir.Fleksibl ya da rijit proktosigmoidoskopi 6 ayda bir yapılır ve 5 yıl devam edilir.Kolonoskopi tam olmak kaydıyla preoperatif ya da peroperatif dönemde yapılmış olmalıdır. Tıkayıcı tümör nedeniyle yapılamamışsa postoperatif 3-6 ay içinde yapılmalıdır. Hasta tümörsüz ve polipsiz bir kolona sahipse tekrar kolonoskopi 3 yıl sonra ardından da 5 yılda bir yapılır.

KAYNAKLAR

1. Parkin DM, et al. CA Cancer J Clin 2005;55:74?108, Boyle P, Ferlay J. Ann Oncol 2005;16:481?488.
2. Jemal, A, Siegel, R, Ward, E, et al. Cancer statistics, 2008. CA Cancer J Clin 2008; 58:71.
3. Speights, VO, Johnson, MW, Stoltenberg, PH, et al. Colorectal cancer: Current trends in initial clinical manifestations. South Med J 1991; 84:575.
4. Steinberg, SM, Barkin, JS, Kaplan, RS, et al. Prognostic indicators of colon tumors. The Gastrointestinal Tumor Study Group experience. Cancer 1986; 57:1866.
5. Ford, AC, Veldhuyzen van, Zanten SJ, Rodgers, CC, et al. Diagnostic utility of alarm features for colorectal cancer: systematic review and meta-analysis. Gut 2008; 57:1545.
6. Polissar, L, Sim, D, Francis, A. Survival of colorectal cancer patients in relation to duration of symptoms and other prognostic factors. Dis Colon Rectum 1981; 24:364.
7. Griffin, MR, Bergstralh, EJ, Coffey, RJ, et al. Predictors of survival after curative resection of carcinoma of the colon and rectum. Cancer 1987; 60:2318.
8. Wolmark, N, Wieand, HS, Rockette, HE, Fisher, B. The prognostic significance of tumor location and bowel obstruction in Dukes B and C colorectal cancer. Findings from the NSABP clinical trials. Ann Surg 1983; 198:743.
9. Carraro, PG, Segala, M, Cesana, BM, Tiberio, G. Obstructing colonic cancer: Failure and survival patterns over a ten-year follow-up after one-stage curative surgery. Dis Colon Rectum 2001; 44:243.
10. Crucitti, F, Sofo, L, Doglietto, GB, et al. Prognostic factors in colorectal cancer: Current status and new trends. J Surg Oncol Suppl 1991; 2:76.
11. Rich, T, Gunderson, LL, Lew, R, et al. Patterns of recurrence of rectal cancer after potentially curative surgery. Cancer 1983; 52:1317.
12. Minsky, BD, Mies, C, Recht, A, et al. Resectable adenocarcinoma of the rectosigmoid and rectum. I. Patterns of failure and survival. Cancer 1988; 61:1408.
13. Willett, CG, Lewandrowski, K, Donnelly, S, et al. Are there patients with stage I rectal carcinoma at risk for failure after abdominoperineal resection?. Cancer 1992; 69:1651.
14. Greene F, Page D, Fleming I, Fritz A. AJCC Cancer Staging Manual. New York: Springer-Verlag; 2002.
15. Compton CC, Greene FL. The staging of colorectal cancer: 2004 and beyond. CA Cancer J Clin. 2004;54:295-308)
16. Greene FL, Stewart AK, Norton HJ. A new TNM staging strategy for node-positive (stage III) colon cancer: an analysis of 50,042 patients. Ann Surg. 2002;236:416-421; discussion 421.
17. Compton CC. Updated protocol for the examination of specimens from patients with carcinomas of the colon and rectum, excluding carcinoid tumors, lymphomas, sarcomas, and tumors of the vermiform appendix: a basis for checklists. Cancer Committee. Arch Pathol Lab Med. 2000;124:1016-1025.
18. Compton CC. Key issues in reporting common cancer specimens: problems in pathologic staging of colon cancer. Arch Pathol Lab Med. Mar 2006;130:318-324
19. Lai LL, Fuller CD, Kachnic LA, Thomas CR, Jr. Can pelvic radiotherapy be omitted in select patients with rectal cancer? Semin Oncol. 2006;33(6 Suppl 11):S70-74.
20. Adam IJ, Mohamdee MO, Martin IG, et al. Role of circumferential margin involvement in the local recurrence of rectal cancer. Lancet.1994;344:707-711.
21. Mawdsley S, Glynne-Jones R, Grainger J, et al. Can histopathologic assessment of circumferential margin after preoperative pelvic chemoradiotherapy for T3-T4 rectal cancer predict for 3-year disease-free survival? Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2005;63:745-752.
22. Nagtegaal ID, Quirke P. What is the role for the circumferential margin in the modern treatment of rectal cancer? J Clin Oncol. 2008;26:303-312.
23. Guillem, JG, Chessin, DB, Cohen, AM, et al. Long-term oncologic outcome following preoperative combined modality therapy and total mesorectal excision of locally advanced rectal cancer. Ann Surg 2005; 241:829.
24. Merkel S, Mansmann U, Siassi M, Papadopoulos T, Hohenberger W, Hermanek P. The prognostic inhomogeneity in pT3 rectal carcinomas. Int J Colorectal Dis. 2001 Sep;16(5):298-304).
25. Quirke P, Durdey P, Dixon MF, Williams NS. Local recurrence of rectal adenocarcinoma due to inadequate surgical resection. Histopathological study of lateral tumour spread and surgical excision. Lancet 1986;2:996-9.
26. Nagtegaal ID, Marijnen CA, Kranenbarg EK, van de Velde CJ, van Krieken JH; Pathology Review Committee; Cooperative Clinical Investigators. Circumferential margin involvement is still an important predictor of local recurrence in rectal carcinoma: not one millimeter but two millimeters is the limit. Am J Surg Pathol 2002;26:350-7).
27. Reerink O, Mulder NH, Szabo BG, Sluiter WJ, Wiggers T, Bongaerts AH, Hospers GA. Developments in treatment of primary irresectable rectal cancer. Colorectal Dis 2004;6:406-17.
28. Wexner SD, Rotholtz NA. Surgeon influenced variables in resectional rectal cancer surgery. Dis Colon Rectum. 2000;43:1606-27.
29. Beets-Tan RG, Beets GL, Vliegen RF, Kessels AG, Van Boven H, De Bruine A, von Meyenfeldt MF, Baeten CG, van Engelshoven JM. Accuracy of magnetic resonance imaging in prediction of tumour-free resection margin in rectal cancer surgery. Lancet. 2001;357:497-504.
30. Beets-Tan RG, Beets GL. Rectal cancer: review with emphasis on MR imaging. Radiology. 2004;232:335-46.
31. Bissett IP, Fernando CC, Hough DM, Cowan BR, Chau KY, Young AA, Parry BR, Hill GL. Identification of the fascia propria by magnetic resonance imaging and its relevance to preoperative assessment of rectal cancer. Dis Colon Rectum. 2001;44:259-65.
32. McGory, ML, Shekelle, PG, Ko, CY. Development of quality indicators for patients undergoing colorectal cancer surgery. J Natl Cancer Inst 2006; 98:1623.
33. Locker, GY, Hamilton, S, Harris, J, et al. ASCO 2006 update of recommendations for the use of tumor markers in gastrointestinal cancer. J Clin Oncol 2006; 24:5313.
34. National Comprehensive Cancer Network (NCCN) recommendations available online at http://www.nccn.org/professionals/physician_gls/f_guidelines.asp (ulaşma tarihi 12 Kasım 2010).
35. Beynon, J, Foy, DM, Roe, AM, et al. Endoluminal ultrasound in the assessment of local invasion in rectal cancer. Br J Surg 1986; 73:474.
36. Solomon, MJ, McLeod, RS. Endoluminal transrectal ultrasonography: accuracy, reliability, and validity. Dis Colon Rectum 1993; 36:200.
37. Hulsmans, FJH, Tio, TL, Fockens, P, et al. Assessment of tumor infiltration depth in rectal cancer with transrectal sonography: caution is necessary. Radiology 1994; 190:715.
38. Hildebrandt, U, Feifel, G. Preoperative staging of rectal cancer by intrarectal ultrasound. Dis Colon Rectum 1985; 28:42
39. Orrom, WJ, Wong, WD, Rothenberger, DA, et al. Endorectal ultrasound in the preoperative staging of rectal tumors: A learning experience. Dis Colon Rectum 1990; 33:654.
40. Ng, A, Recht, A, Busse, PM. Sphincter preservation therapy for distal rectal cancer, a review. Cancer 1997; 79:67 van de Pavoordt 1.
41. Gualdi, GF, Casciani, E, Guadalaxara, A, et al. Local Staging of Rectal Cancer with Transrectal Ultrasound and Endorectal Magnetic Resonance Imaging: Comparison with Histologic Findings. Dis Colon Rectum 2000; 43:338.
42. Brown, G, Richards, CJ, Bourne, MW, et al. Morphologic Predictors of Lymph Node Status in Rectal Cancer with Use of High-Spatial-Resolution MR Imaging with Histopathologic Comparison. Radiology 2003; 227:371.
43. Blomqvist, L, Machado, M, Rubio, C, et al. Rectal tumour staging: MR imaging using pelvic phased-array and endorectal coils vs endoscopic ultrasonography. Eur Radiol 2000; 10:653.
44. Kim, NK, Kim, MJ, Yun, SH, et al. Comparative study of transrectal ultrasonography, pelvic computerized tomography, and magnetic resonance imaging in preoperative staging of rectal cancer. Dis Colon Rectum 1999; 42:770.
45. Meyenberger, C, Huch Boni, RA, Bertschinger, P, et al. Endoscopic ultrasound and endorectal magnetic resonance imaging: a prospective, comparative study for preoperative staging and follow-up of rectal cancer. Endoscopy 1995; 27:469.
46. Brown, G, Kirkham, A, Williams, GT, et al. High-resolution MRI of the anatomy important in total mesorectal excision of the rectum. AJR Am J Roentgenol 2004; 182:431.
47. Blomqvist, L, Holm, T, Rubio, C, Hindmarsh, T. Rectal tumours--MR imaging with endorectal and/or phased-array coils, and histopathological staging on giant sections. A comparative study. Acta Radiol 1997; 38:437.
48. Brown, G, Radcliffe, AG, Newcombe, RG, et al. Preoperative assessment of prognostic factors in rectal cancer using high-resolution magnetic resonance imaging. Br J Surg 2003; 90:355.
49. Wieder, HA, Rosenberg, R, Lordick, F, et al. Rectal cancer: MR imaging before neoadjuvant chemotherapy and radiation therapy for prediction of tumor-free circumferential resection margins and long-term survival. Radiology 2007; 243:744.
50. Valentini, V, Glimelius, B, Minsky, BD, et al. The multidisciplinary rectal cancer treatment: main convergences, controversial aspects and investigational areas which support the need for an European Consensus. Radiother Oncol 2005; 76:241.
51. Compton, CC, Fielding, LP, Burgart, LJ, et al. Prognostic factors in colorectal cancer: College of American Pathologists Consensus Statement 1999. Arch Pathol Lab Med 2000; 124:979.
52. Tepper, JE, O'Connell, MJ, Niedzwicki, D, et al. Impact of number of nodes retrieved on outcome in patients with rectal cancer. J Clin Oncol 2001; 19:157.
53. Wolmark,N, Fisher, B. An analysis of survival and treatment failure following abdominoperineal and sphincter-saving resection in Dukes'B and C rectal carcinoma. A report of the NSABP clinical trials. National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project. Ann Surg 1986; 204:480.,
54. Vernava AM, 3rd, Moran, M, Rothenberger, DA, Wong, WD. A prospective evaluation of distal margins in carcinoma of the rectum. Surg Gynecol Obstet 1992; 175:333.
55. Williams, NS, Dixon, MF, Johnson, D. Reappraisal of the 5 centimetre rule of distal excision for carcinoma of the rectum; a study of distal intramural spread and of patients'survival. Br J Surg 1983; 70:150.
56. Miles WE. A method for performing abdomino-perineal excision for carcinoma of the rectum and the terminal portion of the pelvic colon. Lancet 1908;ii:1812-1813
57. Sauer R, Becker H, Hohenberger W, et al. Preoperative versus postoperative chemoradiotherapy for rectal cancer. N Engl J Med 2004;351:1731-40
58. Rullier E, Goffre B, Bonnel C, Zerbib F, Caudry M, Saric J.Preoperative radiochemotherapy and sphincter-saving re¬section for T3 carcinomas of the lower third of the rectum. Ann Surg 2001; 234: 633-40
59. Canda AE, Terzi C, Gorken IB, et al. Effects of preope¬rative chemoradiotherapy on anal sphincter functions and quality of life in rectal cancer patients. Int J Colorectal Dis. 2009 Sep 26. [Epub ahead of print]
60. You, YN, Baxter, NN, Stewart, A, Nelson, H. Is the increasing rate of local excision for stage I rectal cancer in the United States justified?: a nationwide cohort study from the National Cancer Database. Ann Surg 2007; 245:726.
61. West, NP, Finan, PJ, Anderin, C, et al. Evidence of the oncologic superiority of cylindrical abdominoperineal excision for low rectal cancer. J Clin Oncol 2008; 26:3517.
62. Holm, T, Ljung, A, Haggmark, T, et al. Extended abdominoperineal resection with gluteus maximus flap reconstruction of the pelvic floor for rectal cancer. Br J Surg 2007; 94:232
63. Onaitis, M, Ludwig, K, Perez-Tamayo, A, et al. The Kraske procedure: A critical analysis of a surgical approach for mid-rectal lesions. J Surg Oncol 2006; 94:194.
64. Gimbel, MI, Paty, PB. A current perspective on local excision of rectal cancer. Clin Colorectal Cancer 2004; 4:26.
65. Christoforidis, D, Cho, HM, Dixon, MR, et al. Transanal endoscopic microsurgery versus conventional transanal excision for patients with early rectal cancer. Ann Surg 2009; 249:776.
66. Lezoche, E, Guerrieri, M, Paganini, AM, et al. Long-term results in patients with T2-3 N0 distal rectal cancer undergoing radiotherapy before transanal endoscopic microsurgery. Br J Surg 2005; 92:1546).
67. Ptok, H, Marusch, F, Meyer, F, et al. Oncological outcome of local vs radical resection of low-risk pT1 rectal cancer. Arch Surg 2007; 142:649.
68. Borschitz, T, Gockel, I, Kiesslich, R, Junginger, T. Oncological outcome after local excision of rectal carcinomas. Ann Surg Oncol 2008; 15:3101.
69. Stipa, F, Lucandri, G, Ferri, M, et al. Local excision of rectal cancer with transanal endoscopic microsurgery (TEM). Anticancer Res 2004; 24:1167.
70. Saclarides, TJ. Transanal endoscopic microsurgery: a single surgeon's experience. Arch Surg 1998; 133:595.
71. Guerrieri, M, Feliciotti, F, Baldarelli, M, et al. Sphincter-saving surgery in patients with rectal cancer treated by radiotherapy and transanal endoscopic microsurgery: 10 years'experience. Dig Liver Dis 2003; 35:876.
72. Brodsky, JT, Richard, GK, Cohen, AM, Minsky, BD. Variables correlated with the risk of lymph node metastasis in early rectal cancer. Cancer 1992; 69:322
73. Nascimbeni, R, Burgart, LJ, Nivatvongs, S, Larson, DR. Risk of lymph node metastasis in T1 carcinoma of the colon and rectum. Dis Colon Rectum 2002; 45:200.
74. Gall, FP, Hermanek, P. Update of the German experience with local excision of rectal cancer. Surg Oncol Clin North Am 1992; 1:99.
75. Willett CG, Badizadegan K, Ancukiewicz M, et al. Prognostic factors in stage T3N0 rectal cancer: do all patients require postoperative pelvic irradiation and chemotherapy? Dis Colon Rectum 1999;42:167-73
76. Madoff RD. Chemoradiotherapy for rectal cancer ? when, why and how? N Engl J Med 2004;351:1790-2
77. Berardi R, Maccaroni E, Onofri A, et al. Multidisciplinary treatment of locally advanced rectal cancer: A literature review. Expert Opin Pharmacoter. 2009;10:1-14.
78. Minsky BD, Cohen AM, Kemeny N, et al. Enhancement of radiation ? induced downstaging of rectal cancer by fluoruracil and high-dose leucovorin chemortherapy. J Clin Oncol 1992;10:79-84
79. Bosset JF, Magnin V, Maingon P, et al. Preoperative radiochemotherapy in rectal cancer: long-term results of a phase II trial. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2000;46:323-7.
80. Marijnen CA,van de Velde CJ, Putter H, et al. Impact of short-term preoperative radiotherapy on health-related quality of life and sexual functioning in primary rectal cancer: report of a multicenter randomized trial. J Clin Oncol 2005;23:1847-58
81. Pollack J, Holm T, Cedermark B, et al. Long term effect of preoperative radiation therapy on anorectal function. Dis colon rectum 2006;49:345-52
82. Hendren SK, Swallow CJ, Smith A, et al. Prevalence of male and female sexual dysfunction is high following surgery for rectal cancer. Ann Surg 2005;242:212-23
83. Heriot AG, Tekkis PP, Fazio VW et al. Adjuvant radiotherapy is associated with increased sexual dysfuntion in male patients undergoing resection for rectal cancer: a predictive model. Ann Surg 2005;242:502-10
84. Kim NK, Aahn TW, Park JK,et al. Assessment of sexual and voiding function after total mesorectal excision with pelvic autonomic nerve preservation in males with rectal cancer. Dis Colon Rectum 2002;45.1178-85
85. Palmer G, Martling A, Lagerglen P,et al. Quality of life after potentially curative treatment for locally advanced rectal cancer. Ann Surg Oncol 2008;15:3109-17
86. Wilson TR, Alexander DJ. Clinical and non-clinical factors influencing postoperative health-related quality of life in patients with colorectal cancer. Br Surg 2008;95:1408-15.
87. Swedish Rectal Cancer Trial. Local recurrence rate in a randomized multicentre trial of preoperative radiotherapy compared to surgey alone in resectable rectal carcinoma. Eur J Surg 1996;162:397-402 (No authors listed)
88. Francois Y, Nemoz CJ, Baulieux J, et al. İnfluence of the interval between preoperative radiation therapy and surgery on dawnstaging and on the rate of sphincter ?sparing surgery for rectal cancer: the Lyon R90-01 randomised trial. J Clin oncol 1999;17:2396-402
89. Kapiteijn E, Marijnen CA, Nagtegaal ID, Putter H, Steup WH, Wiggers T, Rutten HJ, Pahlman L, Glimelius B, van Krieken JH, Leer JW, van de Velde CJ; Dutch Colorectal Cancer Group.Preoperative radiotherapy combined with total mesorectal excision for resectable rectal cancer. N Engl J Med. 2001;345:638-46.
90. Stein DE, Mahmoud NN, Anne PR, et al. Longer time interval between completion of neoadjuvant chemoradiation and surgical resection does not improve downstaging of rectal carcinoma. Dis Colon Rectum 2003;46:448-53
91. Valentini V, Coco C, Celini N, et al. Preoperative chemoradiation with cisplatin and 5-Fluorourasil for extraperitoneal T3 rectal cancer: acute toxicity, tumor response, sphincter preservation. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1999;45:1175-84
92. Swedish Rectal Cancer Trial. Improved survival with preoperative radiotherapy in resectable rectal cancer. N Engl J Med 1997;336:980-7. (No authors listed)
93. 93.
94. Folkesson J, Birgisson H, Pahlman L, Cedermark B, Glimelius B, Gunnarsson U. Swedish Rectal Cancer Trial: long lasting benefits from radiotherapy on survival and local recurrence rate. J Clin Oncol 2005;23:5644-50.
95. Camma C, Giunta M, Fiorica F, et al. Preoperatve radiotherapy for resectable rectal cancer. A meta-analysis. JAMA 2000;248:1008-15
96. Colorectal Cancer Collaborative Group. Adjuvant radiotherapy for rectal cancer: a systematic overview of 8,507 patients from 22 randomised trials. Lancet 2001;358:1291-304.
97. Wong RK, Tandan V, De Silva S, Figueredo A. Pre-operative radiotherapy and curative surgery for the management of localized rectal carcinoma. Cochrane Database Syst Rev. 2007 Apr 18;(2): CD002102.
98. Kapiteijn E, Krenanbarg EK, Steup WH, et al. Total mesorectal excision (TME) with or without preoperative radiotherapy in the treatment of primary rectal cancer. Prospective randomised trial with standart operative and histopathological techniques. Dutch ColoRectal Cancer Group. Eur J Surg 1999;165:410-2
99. Marijnen CA, Nagtegaal ID, Kapiteijn E, Kranenbarg EK, Noordijk EM, van Krieken JH, van de Velde CJ, Leer JW; Cooperative investigators of the Dutch Colerectal Cancer Group. Radiotherapy does not compensate for positive resection margins in rectal cancer patients: report of a multicenter randomized trial. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2003;55:1311-20.
100. Peeters KC, Marijnen CA, Nagtegaal ID, Kranenbarg EK, Putter H, Wiggers T, Rutten H, Pahlman L, Glimelius B, Leer JW, van de Velde CJ; Dutch Colorectal Cancer Group. The TME trial after a median follow-up of 6 years: increased local control but no survival benefit in irradiated patients with resectable rectal carcinoma. Ann Surg. 2007;246:693-701.
101. Sebag-Montefiore D, Stephens RJ, Steele R, et al. Preoperative radiotherapy versus selective postoperative chemoradiotherapy in patients with rectal cancer (MRC CR07 and NCIC-CTG C016: a multicentre, randomised trial. Lancet 2009;373:811-20.
102. Bujko K, Nowacki MP, Nasirowska-Guttmejer A, et al. Sphincter preservation following preoperative radiotherapy for rectal cancer: report of a randomised trial comparing short-term radiotherapy vs. conventionally fractionated radiochemotherapy. Radiother Oncol 2004;72:15-24
103. Bosset JF, Calais G, Daban A. Does the addition of chemotherapy to radiation increase acute toxicity in patients with rectal cancer; Report of 22921 EORTC phase 3 trial. J Clin Oncol 2003 ;21:294
104. Bosset JF, Collette L, Calais G, Mineur L, Maingon P, Radosevic-Jelic L, Daban A, Bardet E, Beny A, Ollier JC; EORTC Radiotherapy Group Trial 22921.Chemotherapy with preoperative radiotherapy in rectal cancer. N Engl J Med. 2006 ;355:1114-23.
105. Gerard JP, Conroy T, Bonnetain F, et al. Preoperative radiotherapy with or without concurrent fluorouraciland leucovorin in t3-4 rectal cancers : results of FFCD 9203. J Clin Oncol 2006;24:4620-5
106. Grann A, Feng C, Wong D, et al. Preoperative combined modality therapy for clinically resectable uT3 rectal adenocarcinoma. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2001;49:987-95
107. Ruo L, Tikoo S, Klimstra D. Long term prognostic significance of extended rectal cancer response to preoperative radiation and chemotherapy. Am Surg 2002;236:75-81.
108. Roh M, Petrelli N, Wieand H. Phase 3 randomised trial of preoperative versus postoperative multimodality therapy in patients with carcinoma of the rectum(NSABP R-03). J Clin Oncol 2001;20(Sppl 1):123a
109. Bujko K, Kepka L, MichalskiW, et al. Does rectal cancer shrinkage induced by preoperative radio(chemo)therapy increase the likelihood of anterior resection? A systematic review of randomised trials. Radiother Oncol 2006;80:4-12
110. Pahlman L, Glimelius B. Pre or postoperative radiotherapy in rectal and rectosimoid carcinoma. Report from a randomized multicenter trial. Ann Surg 1990;211:187-95
111. Sauer R. Adjuvant versus neoadjuvant combined modality treatment for locally advanced rectal cancer: first results of the German rectal cancer study (CAO/ARO/AIO-94). Int J radiat Oncol Biol Phys 2003;57:124-5
112. Unnikrishnan G, Dhar P, Sudhindran S. Chemoradiotherapy for rectal cancer. N Engl J Med. 2005 Feb 3;352(5):509-11; author reply 509-11.
113. Wang, CC, Schulz, MD. The role of radiation therapy in the management of carcinoma of the sigmoid, rectosigmoid, and rectum. Radiology 1962; 79:1.
114. O'Connell, MJ, Childs, DS, Moertel, CG, et al. A prospective controlled evaluation of combined pelvic radiotherapy and methanol extraction residue of BCG (MER) for locally unresectable or recurrent rectal carcinoma. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1982; 8:1115.
115. Brierley, JD, Cummings, BJ, Wong, CS, et al. Adenocarcinoma of the rectum treated by radical external radiation therapy. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1995; 31:255.
116. Law, WL, Chu, KW, Choi, HK. Total pelvic exenteration for locally advanced rectal cancer. J Am Coll Surg 2000; 190:78.
117. Hafner, GH, Herrera, L, Petrelli, NJ. Morbidity and mortality after pelvic exenteration for colorectal adenocarcinoma. Ann Surg 1992; 215:63.
118. Allee, PE, Tepper, JE, Gunderson, LL, Munzenrider, JE. Postoperative radiation therapy for incompletely resected colorectal carcinoma. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1989; 17:1171.
119. Schild, SE, Martenson, JA Jr, Gunderson, LL, Dozois, RR. Long-term survival and patterns of failure after postoperative radiation therapy for subtotally resected rectal adenocarcinoma. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1989; 16:459.
120. Ghossein, NA, Samala, EC, Alpert, S, et al. Elective postoperative radiotherapy after incomplete resection of colorectal cancer. Dis Colon Rectum 1981; 24:252.
121. Emami, B, Pilepich, M, Willett, C, et al. Effect of preoperative irradiation on resectability of colorectal carcinomas. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1982; 8:1295.
122. Dosoretz, DE, Gunderson, LL, Hedberg, S, et al. Preoperative irradiation for unresectable rectal and rectosigmoid carcinomas. Cancer 1983; 52:814.
123. Mendenhall, WM, Million, RR, Bland, KI, et al. Initially unresectable rectal adenocarcinoma treated with preoperative irradiation and surgery. Ann Surg 1987; 205:41.
124. Stevens, KR, Fletcher, WS. High dose preoperative pelvic irradiation for unresectable adenocarcinoma of the rectum or sigmoid. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1983; 9:148.
125. Whiting, JF,Howes, A, Osteen, RT. Preoperative irradiation for unresectable carcinoma of the rectum. Surg Gynecol Obstet 1993; 176:203.
126. Marsh, PJ, James, RD, Schofield, PF. Adjuvant preoperative radiotherapy for locally advanced rectal carcinoma. Results of a prospective, randomized trial. Dis Colon Rectum 1994; 37:1205.
127. Braendengen, M, Tveit, KM, Berglund, A, et al. Randomized phase III study comparing preoperative radiotherapy with chemoradiotherapy in nonresectable rectal cancer. J Clin Oncol 2008; 26:3687.
128. Mohiuddin, M, Regine, WF, John, WJ, et al. Preoperative chemoradiation in fixed distal rectal cancer: dose time factors for pathological complete response. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2000; 46:883.
129. Janjan, NA, Khoo, VS, Abbruzzese, J, et al. Tumor downstaging and sphincter preservation with preoperative chemoradiation in locally advanced rectal cancer: the M. D. Anderson Cancer Center experience. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1999; 44:1027.
130. Videtic, GM, Fisher, BJ, Perera, FE, et al. Preoperative radiation with concurrent 5-fluorouracil continuous infusion for locally advanced unresectable rectal cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1998; 42:319.
131. Chen, ET, Mohiuddin, M, Brodovsky, H, et al. Downstaging of advanced rectal cancer following combined preoperative chemotherapy and high dose radiation. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1994; 30:169.
132. Janjan, NA, Crane, CN, Feig, BW, et al. Prospective trial of preoperative concomitant boost radiotherapy with continuous infusion 5-fluorouracil for locally advanced rectal cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2000; 47:713.
133. Mohiuddin, M, Hayne, M, Regine, WF, et al. Prognostic significance of postchemoradiation stage following preoperative chemotherapy and radiation for advanced/recurrent rectal cancers. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2000; 48:1075.
134. Chan, AK, Wong, AO, Langevin, J, et al. Preoperative chemotherapy and pelvic radiation for tethered or fixed rectal cancer: A phase II dose escalation study. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2000; 48:843.
135. Nakfoor, BM, Willett, CG, Shellito, PC, et al. The impact of 5-fluorouracil and intraoperative electron beam radiation therapy on the outcome of patients with locally advanced primary rectal and rectosigmoid cancer. Ann Surg 1998; 228:194.
136. Gunderson, LL, Nelson, H, Martenson, JA, et al. Locally advanced primary colorectal cancer: intraoperative electron and external beam irradiation±5-FU. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1997; 37:601.
137. Kim, HK, Jessup, JM, Beard, CJ, et al. Locally advanced rectal carcinoma: pelvic control and morbidity following preoperative radiation therapy, resection, and intraoperative radiation therapy. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1997; 38:777.
138. Krempien, R, Roeder, F, Oertel, S, et al. Long-term results of intraoperative presacral electron boost radiotherapy (IOERT) in combination with total mesorectal excision (TME) and chemoradiation in patients with locally advanced rectal cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2006; 66:1143.
139. Shibata, D, Guillem, JG, Lanouette, N, et al. Functional and quality-of-life outcomes in patients with rectal cancer after combined modality therapy, intraoperative radiation therapy, and sphincter preservation. Dis Colon Rectum 2000; 43:752.
140. Mathis, KL, Nelson, H, Pemberton, JH, et al. Unresectable colorectal cancer can be cured with multimodality therapy. Ann Surg 2008; 248:592.
141. Chau, I, Brown, G, Cunningham, D, et al. Neoadjuvant capecitabine and oxaliplatin followed by synchronous chemoradiation and total mesorectal excision in magnetic resonance imaging-defined poor-risk rectal cancer. J Clin Oncol 2006; 24:668.
142. Rodel, C, Martus, P, Papadoupolos, T, et al. Prognostic significance of tumor regression after preoperative chemoradiotherapy for rectal cancer. J Clin Oncol 2005; 23:8688.
143. Habr-Gama, A, Perez, RO, Nadalin, W, et al. Operative versus nonoperative treatment for stage 0 distal rectal cancer following chemoradiation therapy: long-term results. Ann Surg 2004; 240:711.
144. Habr-Gama, A. Assessment and management of the complete clinical response of rectal cancer to chemoradiotherapy. Colorectal Dis 2006; 8 Suppl 3:21.
145. Borschitz, T, Wachtlin, D, Mohler, M, et al. Neoadjuvant chemoradiation and local excision for T2-3 rectal cancer. Ann Surg Oncol 2008; 15:712.

GRAFİK VE TABLOLAR